液态活检——肿瘤早期诊断的一道曙光

一、肿瘤液态活检的背景介绍

　　大家知道，美国的肿瘤治愈是60%， 早期被发现的治愈率是90%。 日本的治愈率也很高。日本癌症治疗，有自主研发的防癌抗癌治疗研究体系。在癌症诊断、治疗方面，尤其是早期癌症的发现，领跑于世界各国，保持着发现癌症的世界记录—— 发现毫米级别以下的早初期癌症。可以发现10毫米及以下大小的肿瘤组织。中国临床上发现诊断肿瘤的水平是在几个厘米大小的阶段。所以中国的治愈率低很多，因为发现的晚，发现的太晚。

　　鉴于癌种不同，举例中国男性发病率最高肺癌的治愈率是10-30%，原因是因为大多数肺癌发现的时间已经是中晚期。

　　假设各个国家在治疗水平一样，要想提高治愈率，主要在肿瘤的早期诊断和早期筛查上取得进步。

　　目前中国的癌症诊断方法有：

　　1、X-射线

　　2、CT，PET-CT

　　3、多项癌症标志物

　　前面两种方法大家都非常熟悉，常规的体检啊，很多都是接触过的，第三种，也是目前医院和体检机构常用的。但是大家不怎么熟悉。

　　肿瘤标志物，举例，甲胎蛋白--就是肝癌的一项重要的标志物。是胚胎时期肝细胞合成的一种特殊糖蛋白，甲胎蛋白是胚胎时期肝细胞合成的一种特殊糖蛋白，它是临床检测肝癌的一个重要指标，因70%-90%的 肝癌病人的甲胎蛋白都呈现高浓度阳性。但是一些良性肝病和一些胚胎性疾病也会呈现此项异常。所以，对肿瘤标志物来说，其特异性和灵敏度是一个很大的挑战。

二、肿瘤诊断方法对比

　　仔细看这张图，就可以非常清楚的知道目前的筛查和诊断困局：

　　目前医院采用的诊断的仪器和方法，集中在后面的两个标识区域，确诊的肿瘤基本在厘米级别。需要攻克的阶段用橙色标识，目标是在1毫米级别的时候识别病灶。

　　1、超声，体检射线能发现的肿瘤组织大小在10毫米，也就是一个厘米以上，这也是本文开头提到的，远远低于日本，远低于美国等国家

　　2、PET-CT，这种检查方法的检测限大约在几个毫米，相对早期一点，但是这种仪器的检查对人的身体本身有伤害，并且也不可能引入到常规的体检中的，实际的医院中，进行此项检查的一般是有症状或者有其他的检测结果，作为辅助的手段诊断

　　3、目前很多公司推出的基因检测，针对健康人群的，但是给出的结果是预测性质的，并且基因的突变，检测位点的不同，人种，地域等不同都会有不同解读，检测的结果不太能说明问题，实在没有必要纠结。

　　4、攻克阶段，（对应图中的橙色标记阶段），可以很清楚的看出，这是最富有诊疗价值的部分，因为：

　　A：对健康人群可以早期诊断

　　B：结果较为准确

　　这是目前科研人员和企业家磨刀霍霍的地方，因为可以为肿瘤患者争取黄金的治疗时间。哪家公司能首先取得突破性进展，市场无限可能。

三、如何实现肿瘤的液态活检——理论基础

　　通过以上背景的分析，相信各位已经了解了，那是要如何做到并攻克这个阶段呢，也就是目前所提“液态活检”。

　　“液态”的意思检测样本一般来自血液。而不是手术组织或者穿刺活等....有别于下表中主流的确诊手段。

　　液态活检是一种非侵入式的血液测试，目前主要的的方法是提取到血液中的：

　　1、循环肿瘤细胞(CTC)；

　　2、循环肿瘤 DNA（ctDNA）片；

　　3、外泌体。

　　其中CTC 是由实体瘤或转移 灶释放的，进入外周血循环的肿瘤细胞，侧重于细胞病理，适用于治疗后的病情监测，判断预后等；而 ctDNA 是肿瘤 细胞释放到血液循环系统中的 DNA，侧重基因层面，获取突变信息，适用于早期筛查，个性化用药指导，耐药性监测 等；外泌体所含信息丰富，包括蛋白质，RNA 等,不仅能用于临床诊断，还有可能能够用于疾病的治疗。以上的这三种分别是啥东西？其实并不必弄清楚，只需要知道，这是三种存在形式，是可以被提取到用于检测的样本形式就可以了。想看到他们长的啥样子，需要高倍的显微镜才行，光有高倍的显微镜还不行，还需要慧眼识别，所以，不必纠结。

　　血液中的这些DNA为例，参考下图，在肿瘤还不不能形成：“瘤”之前，就会有肿瘤细胞释放的DNA片段进入到血液中，顺着血液循环，自由行走。在影像学发现病情的前2-3年或者更早的时候，通过检测血液中的DNA片段或者肿瘤的细胞，就可以揭示病情的存在，这就是开发“液态活检“技术的理论基础。

　　为了让大家看的更加清楚，明白，这里引用Nature杂志上的一个经典图片来说明。把血管放大，再放大.....继续放大，结果如下图。

　　中间粗壮的枝干代表血管，左右两边还未成形的肿瘤会释放细胞或者DNA的片段，进入血管，循环到全身（这也是肿瘤转移的理论前提）。假如能用有效的手段，截取收集到这些散落在血管中的细胞或者碎片，就可实现早期的诊断了。

　　但是，实现截取收集这些细胞或者DNA 碎片谈何容易？ 比喻为大海捞针一点都不夸张。但是，在挑战面前，总会有勇者迎难而上。