纽约时报：癌症免疫疗法大盘点（一）

这可怎么办呢？如果是几年前，Steve Cara先生可能会毫无悬念地接受化疗。可是，他的医生——来自纪念斯隆•凯特琳癌症中心的Matthew D. Hellmann博士在这次做出了不一样的选择——免疫疗法。不同于化疗药物的直接攻击，这种新型的试验性疗法旨在激发机体的免疫系统来清除体内的癌细胞。

然而，免疫疗法这个词对于那时的Steve Cara来说还很陌生。他感到不确定，因此决定再找一名医生，看看自己究竟该怎么办。当来自另一个大型医学机构的肿瘤医生仔细看过他的诊断结果，并了解了Matthew D. Hellmann博士给出了治疗方案后，Steve Cara回忆道：“那位医生很快就合上了手上的文件夹，然后对我说‘赶紧跑回去，能有多快就多快’。”

Matthew D. Hellmann医生

在免疫疗法这条道路上，Steve Cara有很多的同行者。调动患者自身的免疫系统去抗击癌症——这一医学界长久以来的梦想——正在变成现实。越来越多通过这种疗法实现肿瘤消退，甚至于让晚期癌症患者也能拥有数年无病生存期的案例为人们所知，使得免疫疗法立刻成为了人们关注的焦点，并吸引了数十亿美元的投资。不少药企、慈善组织和政府机构投入了大笔资金，用以开发这一疗法。关于免疫疗法的论坛活动也是应接不暇。

这些进展给肿瘤医生们带来了巨大的希望。他们感到一股新的自然力量正展现在自己面前，就好像物理学家们当年“拆开”了原子核，从而找到了核动力那样。这种新型疗法有望从根本上变革癌症的治疗。

成百上千有关免疫疗法的临床试验已经展开，包括单独使用以及与其他疗法并用的情形，适应症几乎涵盖了每一种癌症类型。“大量的患者们不停地询问、等待以及请求加入这些临床试验，”德州大学MD Anderson癌症中心的膀胱癌专家Arlene Siefker-Radtke博士说道。

免疫疗法机制示意图

免疫系统本来是可以清除病毒、细菌、肿瘤等体内的“异己分子”的。然而，很多肿瘤能够隐蔽自己，以避开免疫系统的攻击。这时，癌症免疫疗法便有望激活机体的免疫系统，使其得以重新识别出肿瘤并消灭它们。

免疫疗法目前有两种主要的研究方向。

CAR-T疗法示意图

一种是为每个患者提供个体化的治疗方案，如CAR-T疗法——从其体内取出一些免疫细胞，对其进行适当的基因改造，然后再将后者输回患者体内以杀灭特定的癌细胞。目前，已有数百名晚期的白血病和淋巴癌患者被这种疗法拯救，而且实现了较长的无病生存期。要是采用常规的化疗或放疗等方式，这些患者几乎不会有生命的希望。

第二种方法，也就是Steve Cara接受的疗法，运用地更为广泛。这种方法不是个性化的，而是基于可以规模化生产的药物，通过阻断癌细胞常用的一种免疫逃避机制——免疫检查点，从而激发机体的免疫系统对癌细胞的攻击。

两类主要的免疫检查点抑制剂

这类药物有一个共同的名字——免疫检查点抑制剂。它们目前已被美国FDA批准用于治疗多种癌症，包括晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌等。此外，还有更多的这类药物在临床开发过程中。这其中的一个著名的例子就是Keytruda，它成功治愈了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤，后者在卡特接受Keytruda治疗前已经扩散到了肝脏和大脑。现在，免疫检查点抑制剂药物又成了包括Steve Cara在内晚期肺癌患者生命的希望。

“我们可以负责任地告诉广大患者，尽管现在不能保证晚期肺癌能被治愈，但他们的确有希望延长数年的生命，且对于其中的某些人可以是很多年，”德州大学MD安德森癌症中心的肺癌专家John V. Heymach博士说道：“癌症免疫疗法确实能给癌症治疗带来根本上的变革。”

不过，在希望和激动过后，研究者们还是发现，免疫疗法只能在一小部分癌症患者中起效。他们知道，自己正面对的是一种有着巨大潜力的疗法。然而，至于癌症免疫疗法起作用的机理，以及可能控制它的手段，研究者们仍有待进一步的探索。

一位患者的故事

Steve Cara先生在来自新泽西州，是一位服装行业的公司高管。他得的是非小细胞肺癌，最为常见的肺癌。疾病的到来彻底打破了原先的理想生活：幸福的婚姻、正在上大学的儿子、事业上的成功、漂亮的房子、定期的休假和足够多的高尔夫球运动。

Steve Cara先生

从2014年12月起，Steve Cara开始接受两种免疫检查点药物的治疗，二者每年的使用花费一共约有15万美元。不过，作为临床试验的志愿者，Steve Cara无需负担此费用。

这两种药物作用于细胞毒T细胞，一种具有免疫杀伤功能的白细胞。它们的杀伤作用是如此之强，以至于需要通过免疫检查点蛋白及时“刹车”，以避免反应过度而伤及正常组织，从而导至发生自体免疫疾病的后果。T细胞上有两类已知免疫检查点：一者抑制T细胞扩增（PD-1），另一者削弱其杀伤力并缩短其寿命（CTLA-4）。顾名思义，免疫检查点抑制剂能够阻断免疫检查点蛋白的作用，使得T细胞不得降低其免疫杀伤力。

Steve Cara使用的药物同时靶向这两种免疫检查点。每隔两周，他都要接受一次由百时美施贵宝公司生产的Yervoy和Opdivo这两种药物的静脉输液。起先，除了输液后一天感到稍许疲倦外，Steve Cara没有感到有任何异常，并依旧照常工作。

然而，被“解放”出来的免疫杀伤力有时会变成脱缰的野马，在对癌细胞“疯狂绞杀”的同时殃及正常组织。仅仅在开始接受治疗两周后，Steve Cara手臂、背部和胸前就已被大面积的严重皮疹所布满，使得他不得不暂时放弃治疗。在使用甾体药物软膏暂时使皮疹消退后，Steve Cara又开始了治疗，不过只能接受Opdivo这一种药物。医生们希望这样能减轻治疗的副作用。

免疫检查点药物常常要在开始使用几个月之后才会起效，并可能导至炎症反应，使得肿瘤在治疗早期的扫描检查中显得有所扩大。然而，Steve Cara在2015年3月的首次扫描检查结果却着实让人吃了一惊——他的肿瘤缩小了近三分之一！

到了8月份的时候，肿瘤就只剩下还不到起先的一半大小。同时，大范围的皮疹又出现了，而且比上次更严重，接着甾体药物软膏再一次地将皮疹遏制住。不过，到了10月，一种更为可怕的副作用出现了——呼吸困难！

医生们发现，Steve Cara患上了由于自体免疫攻击所导至的肺炎，一种免疫检查点药物的已知副作用。这时如果再继续进行免疫疗法治疗的话，则后果将不堪设想。

Steve Cara先生不得不停止了治疗。尽管如此，这几个月的治疗已经让他的肺癌都4期退回到了2期，使得手术切除此时成为了可用的手段。就在今年3月，他接受了手术，切掉了三分之一的右肺。这时，医生们发现，Steve Cara的癌症已经消退了！

Steve Cara先生在检查室

“我们做了多种组织取样检查，没有再发现任何癌症的踪迹，”Hellmann医生说道：“百分之百的疗效，这真是太棒了！”

免疫疗法成功驱走了他的癌症。 “这实在是太惊人了，让人难以置信！” Steve Cara 不由得赞叹道。现在，他只需接受定期的检查，不用再进行任何的治疗，就这样回到了原来的工作和生活。

“免疫疗法在他身上实现了最佳的疗效，”Hellmann医生说道：“我希望这一效果是持久的，不过只有时间才会告诉我们是否如此，我想他也知道这一点。”

“是不是也可以说，病魔并没有真的离开，而是随时可以卷土重来？也许是这样的。不过这不是我想强调的主要内容。我想说，自己现在很健康、强壮、年轻，病历上干干净净，” Steve Cara坦诚道：“我不想对自己说不吉利的话。”

免疫疗法会帮助一些人，但并非全部

如果免疫疗法起效，那将会是明显的疗效，会在治疗结束后实现较长时间的无病生存期。通常，20-40%的患者会得到良好的疗效。而对于其他的患者，疗效的持续时间会很短乃至根本没有。

这是一个令人困惑的问题。很多研究者都试图去解释——这是为什么？一种说法是，一些尚未被发现的免疫检查点与此有关。因此，我们需要找到它们，然后开发出相应的靶向药物。

尽管有着这样的不解之谜，免疫检查点药物并没有停止其前进的角度。如今，这类药物的正不断被推广使用，被越来越多地尝试用于治疗一些常规化疗手段对其无能为力的晚期癌症。

人类乳头瘤病毒示意图

肛门癌就是这样的例子。这种痛苦的疾病往往会让人难以启齿，因为它可由性传播的人类乳头瘤病毒（HPV）感染所致，而这种病毒还可能导至宫颈癌等致命癌症。

今年59岁的Lee女士就在2014年被诊断出患有这种疾病，并且当时癌细胞已经扩散到了她的肝脏。常规的化疗和放疗只带来了几个月的缓解，而在此之后，她体内的癌细胞便扩散到了肺部。

“我那时被告知，如果继续接受治疗，自己会在12到18个月之内失去生命；而若不接受治疗，就只剩下6个月的时间了，” Lee女士回忆道。

无奈之下，她选择加入了一种试验性疗法的临床试验。在德州大学MD安德森癌症中心，她从2015年5月开始接受了Opdivo这种免疫检查点抑制剂药物的治疗，每两周一次。可喜的是，位于她肺部和肝脏的肿瘤在治疗后缩小了近70%！就这样，Lee女士终于能够重新开始工作了。

John Heymach教授

德州大学MD安德森癌症中心的John Heymach教授指出，尽管这种目前主要都是被晚期癌症患者使用的，尤其是那些对化疗已经没有任何反应的患者，但在不久的将来，很多早期阶段的癌症患者可能也会使用免疫疗法，而且是作为一线疗法。

免疫疗法有时会给医生们带来意想不到的结果。

直到最近，不少外科医生并不是十分乐于为晚期癌症患者进行手术，因为知道这并不能带来多少帮助。不过，癌症免疫疗法正改变这一现状。例如，有些晚期癌症患者在使用了免疫检查点抑制剂药物后，散布全身的肿瘤大都被清除，只剩下极少数顽固的肿瘤。这时，只要将这些顽固肿瘤手术切除，他们的癌症就可在至少几年的时间被不会发作。

“时间仿佛慢下来了，如此一来你便可以集中关注个别的肿瘤，因为不再需要为应对全身性的癌细胞扩散而到处‘灭火’，”一位医生说道。

常见化疗机理

“如果一定要说有什么负面影响的话，”Hellmann医生评价道：“那就是随着免疫疗法取得进展的消息越来越多，导至一些患者误认为化疗已经过时了。免疫疗法是一种十分重要的新型治疗手段，不过化疗仍然是有用的，而且还是肺癌等治疗的基础性疗法。免疫疗法并不能将化疗取而代之，而是一种全新的抗癌武器。”

有时，免疫疗法会对一些癌症患者毫无疗效，而且还会带来严重的副作用。此外，免疫疗法与化疗的并用也许比任一种疗法的单独使用更有效。目前，一些临床试验正在对此进行验证。

泼尼松结构

免疫疗法的副作用可能是致命的，其危险性不容低估。除了造成肺部炎症外，免疫检查点抑制剂药物还可能导至风湿性关节炎和结肠炎，而后一种位于肠部的炎症的严重程度已经超出了非处方药能够应对的范围。泼尼松能够平息这种肠部炎症，而且——由于某些目前尚不清楚的原因——不会影响到免疫系统对于肿瘤的攻击。不过，患者如果未能及时向医生反映腹泻等症状，则可能会被上述炎症夺去生命。

Hellmann医生的一位65岁的肺癌患者就曾经由于严重的结肠炎，不得不在使用了两年后停用了免疫检查点抑制剂药物。不过，这位患者的腹部肿瘤已经缩小了近78%的体积。这种情形着实给医生们带来了难题，他们必须决定患者是否适合接受手术，以切除剩余的肿瘤。

免疫疗法常见副作用症状

而另一例使用了免疫检查点抑制剂药物的患者在接受肾脏移植后，出现了严重的排斥反应。这很可能是因为药物在释放机体固有的免疫杀伤力的同时，使得肾脏等正常器官也受到了攻击。

除此之外，免疫检查点抑制剂药物还会降低内分泌腺（包括垂体、肾上腺、甲状腺等）的正常功能，使得患者需接受持续性的激素疗法。Steve Cara先生就是这样的案例。他接受治疗后，甲状腺的功能出现明显减退，如今必需接受治疗。

可以说，癌症免疫疗法犹如一片蓝海，在带来前所未有的优质产品的同时，也存在着可以致命的“猛兽”。副作用本身并不可怕，关键是我们能够找出控制乃至避免其发生的手段。因此，我们现在必需要做的，就是不断地探索，以揭示该疗法的本质和详细机理，从而造福广大癌症患者，为他们带来生的希望。

参考资料：

[1] Harnessing the Immune System to Fight Cancer