酪氨酸激酶的一种——间变性淋巴瘤激酶（ALK）第一次被认定为潜在的癌症治疗靶点还是约在20年前。那时，它作为与核仁磷酸蛋白（nucleophosmin）所组成的融合蛋白的一部分，被发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的细胞中。如今我们已知，这一融合蛋白的形成其实是染色体重排突变导至的，其导至的结果为ALK的异常激活，进而引发癌变。 然而，在肺癌领域，ALK直到2007年才被认为是潜在的治疗靶点。那时，来自日本自治医科大学的间野博行（Hiroyuki Mano）教授发现，在6.7%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，ALK的胞内激酶结构域与EML4蛋白形成了融合蛋白。在体外实验中，他的研究团队进一步表明，ALK的抑制剂WHI-P154能显着抑制表达有EML4-ALK融合蛋白的BA/F3细胞的生长。基于这样的结果，间野教授认为，ALK是ALK阳性NSCLC的潜在治疗靶点。这一成果最终发表在《Nature》期刊上。
形成ALK-EML4融合蛋白的基因重排 巧合的是，就在前一年，另一个ALK的小分子抑制剂刚刚进入临床试验。这就是PF-02341066，也就是如今的上市药物crizotinib。不过，crizotinib那时是作为受体酪氨酸激酶c-MET的抑制剂进入临床试验的，尽管人们那时也已知它同样可抑制ALK。 基于上述研究成果，有人认为，ALK在历经基因重排后对于crizotinib的敏感性可显着提高，因此可作为NSCLC的治疗靶点。当然，要想证明这一点并不容易，因为我们需要首先能够知道这些患者体内的ALK基因是否发生了重排突变，然后再去测试crizotinib等药物能否对他们起到疗效。
John Iafrate教授 可幸的是，来自麻省总医院（MGH）的John Iafrate教授很快找到了解决方案。他的研究团队利用荧光原位杂交探针技术，开发出了SNaPshot检测法，能够迅速确定患者的肿瘤中是否存在ALK基因重排突变。就这样，研究者们对NSCLC肿瘤进行了大规模分析，发现了多个可致癌的重排特征，并筛选出了携带相关突变的患者群体。 终于，在2007年12月，第一个ALK阳性的晚期NSCLC患者在临床试验中服用了crizotinib。奇迹出现了——这位患者的症状很快就出现了明显缓解！ 然而，这还不是此次试验唯一令人称奇的地方。要知道，这距离间野教授那篇《Nature》论文的发表仅仅才过去四个月！
间野博行教授 就这样，在上述试验结果的激励下，大规模针对ALK阳性NSCLC患者的筛选和招募工作在全球范围内展开。他们将陆续进入crizotinib的1期临床试验，以期获得一次重生的机会。 Crizotinib的有效性和安全性：获得FDA加速批准的基础 果不其然，在接下来的1期和2期临床试验中，crizotinib表现出了显着的疗效。在一项161名ALK突变阳性NSCLC患者的1期临床试验中，crizotinib的客观响应率达到了61%。从开始服药到显现疗效的中位数时间仅为8周，给试验者们留下了深刻的印象。当试验进行到了2007年6月时，患者的中位无进展生存期达到10个月，这与EGFR抑制剂在治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的过程中所取得的数据相近。 紧接着，crizotinib初步的2期临床试验结果被公布于7月的底14届世界肺癌大会（WCLC）上。在133名ALK阳性晚期NSCLC患者中，crizotinib的客观响应率达51%，12周时的疾病控制率达到74%。
Crizotinib结构 51%和61%，这样的客观响应率数据是十分令人鼓舞的。要知道，参与上述1期试验中的大部分以及2期中的全部人员均为经治患者，而对于晚期NSCLC患者而言，标准的二线或三线化疗的客观响应率仅为10%。 不仅如此，crizotinib的安全性也是经得起考验的，大多数患者都能够承受它的副作用。 基于这样的结果，美国FDA于2011年8月加速批准了crizotinib的上市，用于ALK阳性的晚期NSCLC的治疗，而这距离间野教授最初发现NSCLC中的ALK基因重排仅仅才过去四年！相信么？这就是从最初的靶点确认到药物最终上市所需的时间。 在这之后的2013年11月，crizotinib终于获得了FDA的正式批准，商品名为Xalkori。更为锦上添花的是，crizotinib的适应症在这之后还得到了进一步拓展。今年三月，FDA批准该药物用于ROS-1基因突变阳性的晚期NSCLC的治疗，并授予其突破性疗法认定。与ALK一样，ROS-1基因同样编码着一种酪氨酸激酶。
Crizotinib带给患者的生存收益如何？ 总生存率无疑是显示药物临床收益的最佳指标，同时也是最能反映其疗效的临床终点，crizotinib在这一点上也毫不逊色。分析显示，1期临床试验中患者的总生存率得到了显着提高。将crizotinib作为其二线或三线疗法的患者的一年期和二年期的总生存率分别达到了74%和54%。相比之下，只接受了标准二线疗法的患者的这两项指标分别只有44%和12%，风险比为0.36。 当然你可能会说，也许ALK基因重排突变本身减轻了癌症的严重性，从而有着更好的预后，而未必是crizotinib。为了检验这样的可能性，研究者们专门比较了ALK和EGFR基因野生型以及两基因均发生突变的患者，在未服用crizotinib情况下的总生存率。结果显示，二者之间没有显着区别。值得注意的是，在NSCLC患者中，这两种基因未发生突变是较为普遍的情形，而这样的患者由于得不到靶向治疗通常预后较差。 我们该如何筛查和治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者？ 从crizotinib诞生的故事中我们可以看出，该疗法的关键在于能够筛查出ALK基因重排突变阳性的患者，让他们能够接受到高效且安全的治疗。在很多的大型研究中心，很多晚期NSCLC患者都会接受这样的基因检测，从而为研究者积累了大量的患者数据。通过对这些数据的分析，我们发现，ALK基因重排突变在某些特定群体中有着较高的发生率，尤其是那些未患有腺癌以及没有/少有吸烟习惯的年轻患者。当然，ALK基因重排突变阳性在有着吸烟积习的患者群体中也是存在的，而这些患者同样获益于crizotinib。
可导至NSCLC的基因突变的概率分布 因此，我们显然应该尽可能多地为NSCLC患者进行基因检测。如果实在做不到覆盖所有的患者，那么也应把有限的机会更多地留给不吸烟或者少有吸烟的患者，除非已知他们携带有可被靶向治疗的EGFR 或KRAS基因的突变。 当被确定为ALK基因重排突变阳性后，这些患者便应当得到crizotinib的治疗。值得注意的是，FDA并没有指定任何先期治疗作为使用crizotinib的前提条件，这说明任何新确诊的ALK阳性晚期NSCLC患者均可服用该药。
酪氨酸激酶抑制剂的作用机制 不过，像很多其他成功的靶向疗法一样，crizotinib也存在复发的问题，后者通常在开始服用一年后出现。确实，获得性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗性给crizotinib等靶向疗法带来了困扰。如今，数种可导至抗性的机理都已被发现，包括ALK的酪氨酸激酶（TK）结构域上发生了某些新的突变。要想应对这一问题，我们显然首先要弄清楚究竟发生了什么样的抗性突变，这就要求医生能够持续性地对复发患者进行取样分析。这些分析结果对于后crizotinib阶段的治疗是至关重要的。 从最初的靶点确认到上市批准，靶向抗癌药物crizotinib只用了四年，在制药史上留下光辉的一页。我们希望crizotinib能够更多地造福于全球的癌症患者，继续为精准医疗的发展和推广做出贡献！ 参考资料 [1] Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. [2] The Crizotinib Story: From Target to FDA Approval and Beyond [3] FDA expands use of Xalkori to treat rare form of advanced non-small cell lung cancer [4] FDA Approves Crizotinib |
/3 
浙公网安备33010802005999号 
