外泌体——肿瘤转移的帮凶

今天与大家浅谈下外泌体与肿瘤转移的关系

依据文章是Exosome-Mediated Metastasis: From Epithelial–Mesenchymal Transitionto Escape from Immunosurveillance，发表期刊为影响因子10.158的Trends in Pharmacological  Sciences。

外泌体是在正常的生理环境下广泛产生的、介导真核细胞间沟通的细胞外信号小体。在恶性肿瘤中，调控通路被共同选择激活，而促进癌症细胞的生存和生长。肿瘤来源的外泌体（TDEs）承载着EMT（上皮间质化转变）的程序蛋白，包括TGF- β、小窝蛋白-1，HIF1α（低氧诱导因子）和β-catenin等。它们可以提高对受体细胞的侵袭和转移能力、参与基质重塑和转移灶的形成。TDEs中的整合蛋白显示优先被特异性器官的细胞吸收，这暗示了在器官趋向性的转移中此途径起着关键作用。通过免疫调节分子的表达例如CD39和CD73，TDEs可调节肿瘤微环境的免疫组成，通过这点可将外泌体应用到免疫治疗之中。

Paget在上世界90年代提出了土壤种子学说，种子代表扩散的肿瘤细胞，器官微环境代表土壤，形象的说明了肿瘤与宿主的相互作用。最近，研究发现外泌体的外泌体在肿瘤的原发灶及转移灶中都有多种重要的角色，因此在肿瘤的预测、诊断和治疗方法中都开创了新的可能性。

Figure 1. Exosome-Mediated Metastasis.

正如图1所述，TDEs在肿瘤的侵袭和转移的各个过程中都扮演着关键角色。首先，TDEs在肿瘤的生态环境中提供自分泌和旁分泌信号激活瘤上皮细胞中的EMT程序，这样可以使瘤细胞具有侵入原发灶的周围组织并进入循环的能力。然后，TDEs被远侧的器官组织吸收并形成癌前病变，在该区域转移的细胞被捕获、渗出并于此定居。最后，TDEs通过调整宿主免疫而介导剧烈的疾病进展，并且甚至通过激活炎症反应通路而欺骗免疫细胞因子等物质而培育转移前的微环境。本篇综述通过最近的数据列举了这些转移情况，有望于未来形成抗癌药理治疗的新策略。

Figure 2.Biochemical Changes and Epithelial–MesenchymalTransition in Recipient Cells.

正如图2A所示，TDE运载物的分子特征的研究揭示了多种信号通路的转录调节的异常，例如Cell cycle: G2/M DNA damage checkpoint regula on和DNA methylaon  and  transcriponal repression signalling具有统计意义。而2B图显示，鼻咽癌细胞系CNE2 cells与外泌体共培养，会产生剂量依懒性的E-cadherin 量的下调，而EMT参考指标的Ncadherin and vimentin量上调。而该细胞系经MMP13 siRNA转染后分泌的外泌体中EMT效应减低。

不仅肿瘤细胞来源的外泌体可以促进肿瘤的侵袭转移，非瘤的细胞分泌的外泌体也可促进肿瘤的侵袭转移。例如，乳腺癌中miR-105外泌体下调了粘连蛋白ZO-1，使血管通透性增加、肺脑转移增加；而成纤维母细胞分泌的外泌体也通过PCP信号通路促进乳腺癌的转移。

Figure3.Mechanisms by which Tumour-Derived Exosomes Direct Organotropism.

图中，TGFβ代表转录生长因子β；MIF,巨噬细胞抑制因子； S100, 钙结合蛋白家族； BMDCs,骨髓来源的细胞

EMT虽然可以支持转移细胞的扩散，但是新入的肿瘤干细胞需要适应微环境并被微环境许可后才可增殖，并建立新的有效生长。最近研究表明，通过外泌体可使转移的肿瘤细胞获得适宜的地盘，而对于不同的靶向器官显示不同的亲和力。而它介导的靶向器官特异性的转移有三个方面：

第一，它是通过靶向细胞的特异性实现的。外泌体对于不同的靶器官的特异受体细胞的亲和力不同而产生不同的转移效力。如黑色素瘤的外泌体可以训导和动员血管形成和造血基质细胞的形成，从而促进血管增生和产生血管抑制作用，这在区域淋巴结中诱发转移前利基的形成至关重要。正如图3A介绍的表达β1、α6和β4的外泌体易转向肺组织，而表达β5和αv的外泌体易转移向肝脏组织。

第二，它促进是转移利基的形成。当外泌体到达靶向组织后，促进大量肌成纤维细胞的反应性激活，进而促进肿瘤形成过程中的细胞外基质重塑、增殖和血管生成等。正如图3B介绍的，肝脏和肺趋向性的外泌体诱导S100蛋白家族的下调，进而可发挥促进转移的作用。肝脏趋向性的外泌体表达MIF，进而诱导肝脏Kuffer细胞释放TGFβ，它可反式激活肝星状细胞产生纤连蛋白。这种纤维化的微环境会诱导迁移，使各种各样的有利于肿瘤形成的骨髓来源细胞停留与肝脏中，从而继续促进转移前利基的形成。

第三，介导直接恶性的转化和致癌病毒也可以促进癌症的转移。例如，肿瘤病人来源的脂肪干细胞（pASC）在前列腺肿瘤外泌体的促进下，可被诱导获得细胞基因的异常、EMT，形成进展性的类似前列腺肿瘤的继发肿瘤，这可以解释肥胖和前列腺癌症的关系。目前，人类肿瘤病毒例如EB病毒和卡浡氏肉瘤病毒，已经被证明可以利用宿主分泌的外泌体装备进行细胞内部的沟通，在受体细胞中产生促肿瘤基因的信号。

扩散的肿瘤细胞的有效扩增而产生逃离天然或治疗介导的免疫监视，这点已经得到了广泛接受。本节主要的目标是把一些新出现的信号收集起来，它们在癌症免疫编辑和破坏方面涉及到肿瘤外泌体。首先，通过钝化免疫效应细胞的反应和激活免疫抑制细胞的活化，TDEs产生了免疫抑制。其次，TDEs也通过使用诱导机制，帮助癌细胞逃避免疫识别，而它们这种有效结合及隔绝抗体的作用能力减弱了NK细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。然后，TDEs促进转移前的炎症过程而使反应性基质浸润转换为恶性肿瘤的侵犯。大体而言，肿瘤外泌体在促进肿瘤远处转移和治疗失败方面有许多的致病性质。然后就出现一个相关的问题，是否在癌症中外泌体的异常调节的更好的理解对癌症治疗的发展有用。

因此，抗外泌体异常调节的药理作用在抗癌之路上异常重要。如图介绍，通过抑制和调节外泌体的生物起源、包装、迁移和受体细胞内化，在防御和治疗晚期癌症患者方面有一定的效果。

在本篇杂谈中，外泌体通过EMT、转移前利基准备以及免疫监视逃逸等作用促进肿瘤的转移和生长。这篇综述建立外泌体介导的转移的框架，并分析了其对抗的潜在药理策略。靶向TDEs将会为提高癌症病人的预后起着至关重要的作用。虽然一些已经实现了与传统药理抑制不同的RNA敲除为基础的策略，但通过TDE抑制和调节的抗肿瘤转移效应的依据也有很多。同时，利用外泌体的组织特异性，可以传送治疗的核苷酸药物到达肿瘤细胞。包括应用到液态活检在内的外泌体应用前景很多，例如描述和捕获到肿瘤的发生和进展及预测性的生物标志物。最后，这样一系列的研究发现促进了我们对恶性肿瘤中外泌体的交叉作用的理解，并且更好的转化到临床使更多晚期病人。