华大基因CMO赵立见：无创产前技术的过去、现在和未来（附干货PPT）

大家好，我是华大基因股份公司的首席市场官赵立见，很高兴能有机会和大家一起分享一下无创产前基因检测技术的过去、现在和未来。

什么是无创产前基因检测

无创产前基因检测技术全球统称为NIPT（Noninvasive prenatal test），主要是通过采集5毫升的孕妇外周血，从血浆中把游离的DNA提取出来，经过高通量的测序和生物信息学的分析，得出胎儿患染色体异常的疾病风险率的一项技术。这项检测技术可以检测胎儿全部的染色体。目前，国内可以精确地出具21、18、13染色体数目异常的报告。大部分专家将无创产前基因检测技术定位为一种近似于诊断的产前筛查方法。

华大基因的无创产前基因检测叫NIFTY，2010年华大基因注册NIFTY?商标并在全球接收第一例临床样本。目前，NIFTY?可以针对单胎和双胎，包括试管婴儿检测胎儿全部染色体（含常、性染色体数目、大片段结构异常），可以精确出具21、18、13染色体数目异常的报告（根据相关法规规定），其他如发现异常，免费出具补充报告。

无创产前基因检测技术的出现存在着一定的必然性，大家一直把无创产前技术誉为人类基因组计划以来临床应用的里程碑技术，也认为这项技术的出现一定会改变整个产前筛查和诊断的领域，无创产前基因检测是多重因素联合推动的结果，它依赖于需求的驱动、科学发现、技术突破和资本的推动。

首先在需求驱动方面，我国的出生缺陷率居高不下，每年有1700万的新生儿，5.6%的出生缺陷率，接近7000种的遗传病，每年有23000个唐氏综合征患儿出生，这都导至了我国的出生缺陷率一直处于一个非常高的水平。

为了应对如此高的出生缺陷率，我国使用了接近十几年的产前筛查和诊断的系统，最早的时候通过在11、13孕周的时候进行B超筛查，随后开展孕早期和孕中期的唐氏筛查，对于唐氏筛查高风险的孕妇则要进行羊水穿刺和产前诊断，随后进行B超的排查，这套体系的出现为降低一定数量的出生缺陷起到了作用。但是也存在一定的弊端，就是血清学筛查大概的检出率是66%到83%，并且同时伴随5%以上的假阳性率，而且有创伤性的产前诊断会带来一定的流产、甚至是窒息的风险，所以迫切需要新的技术出现。

1947年，两位法国科学家发现了外周血内存在游离DNA，随后又有科学家在恶性肿瘤患者体内发现了游离DNA的存在，一直到1997年香港中文大学的Dennis Lo证实了孕妇的外周血内存在胎儿的游离DNA，从而奠定了无创产前基因检测技术的理论基础。

胎儿游离DNA来源于胎儿细胞以及胎盘的滋养层细胞的凋亡，一般认为从妊娠第5周开始可以检测出胎儿游离DNA，它会随着孕周的增加而增加，存在个体上的差异，但游离DNA的片断较小，一般认为平均在166BP，而且分娩后短时间内消失。

人类基因组计划使我们在基因组学研究里面实现了从参与同步到引领的跨越式的发展，尤其是奠定了我国在基因组学领先的地位，随着近几年高通量测序技术的出现也为基因组学的研究提供了更好的基础。同时这项技术也从基本的基因组结构研究热点开始转向到提升医学实践。基于高通量测序的无创产前基因检测技术就应运而生。

无创产前基因检测技术(注册商标为NIFTY)

华大基因最早参与了无创产前基因检测技术的开发，我们是在2006年建立了高通量测序平台，2008年建立了无创产前基因检测的方法学，在2009年到2010年完成了3177例的临床试验。在2010年12月份全球最早开展临床使用。华大基因与香港中文大学开展合作后最早发表的文章，分别是在2011年的1月份和2011年的7月份，针对700多例的高风险孕妇检测出了86例的21—三体，对于392例的高风险孕妇检测出了25例13—三体和37例18—三体，所有的检出率和特异性都已经接近诊断水平。2011年至今，华大基因在这个领域累计发表了37篇文章，涉及到方法学、多中心的临床研究、特殊案例、双胎的无创检测、试管婴儿的无创检测、无创的微缺失微重复、无创全基因组等等，在科学研究领域始终保持了全球领先。

2009年-2011年我们在深圳市人民医院、深圳市妇幼保健院和珠海市妇幼保健院共完成了3177例的临床标本的实验。最后结果显示，这项检测技术的准确率能够达到99%以上，所以我们认为这项检测技术可以逐步地应用到临床实践。

2010年9月9日，华大基因与北京妇产医院签定协议，成为全球第一个将无创产前基因检测技术进行临床应用的医院。在同年12月6日也有了全球第一个接受无创产前基因检测的孕妇。

无创产前基因检测技术也得到了行业专家逐步的认同，2011年的3月份在第三届围产医学会上，华大基因NIFTY?在国内第一个正式公开临床结果，在2011年9月份，第一届胎儿医学大会上，国内专家开始强烈关注无创产前基因检测技术，一直到2012年的4月份，国内的产前诊断专家组会议形成共识。2012年6月份，国际产前诊断的年会全球专家形成共识。行业协会也发表了相关的指导意见，我国的产前诊断专家组把这项检测技术定位成近似于诊断水平的产前筛查新技术。

随后美国的ACOG协会、ISPD等等都对这项检测技术给予了极高评价。

华大基因NIFTY是通过医疗技术的论证进入临床的。在2011年的9月1日，获得广东省卫生厅的批复，随后在2012年4月份获得天津市的批复，2016年的6月份获得湖北省的批复，同时也将该项检测技术的物价进行了颁布。随后无创产前基因检测技术迎来了快速地发展期，但是基因检测机构参差不齐，所以在2014年2月份，国家卫计委和国家食药总局联合发文，叫停了无创产前基因检测技术。

国家食药总局在2014年6月30日第一个批复了华大基因的无创产前基因检测产品，包括两款华大基因申报的测序仪BGISEQ-1000，BGISEQ-100，随后，2014年11月份，达安基因；2015年2月份博奥生物；2015年3月份贝瑞和康；2015年8月份华因康都获得了类似的高通量测序的产品。与此同时，国家卫计委也批复了高通量测序应用的临床应用试点单位，其中医政管理局批准了8家，分别是武汉华大、深圳华大、天津华大、北京博奥生物、北京爱普易、北京安诺优达、广州达安基因和湖南的湘雅医学检验所。与此同时，妇社司又批准了108家的产前诊断机构作为首批的高通量测序的临床应用试点单位。与此同时也明确了这项检测技术的适用时间、适用人群。

君联资本最早开始关注这项检测技术，由于当时华大基因并不缺少投资，随后君联资本投资了贝瑞和康。一直到2012年底，由于华大基因要收购美国测序技术公司Complete Genomics所以开始了首轮的融资。

华大基因NIFTY是全球首个也是目前唯一一个服务突破100万例用户的无创产前基因检测机构，截至今年5月23日，华大基因已与62个国家近3000家的医疗机构合作，共检测了112万例的样本。其中检测出了21—3体7000多例，18—3体2500多例，13—3体1200多例，除此之外，还有性染色体和其他染色体的异常，从国内主要机构开展无创产前基因检测的汇总，可以明确地发现，无论是发表文献、检测数据量还是资质方面以及检测的内容，华大基因NIFTY?都处于明显的优势。

此外，在全球领域，华大基因发表文章的数量也是遥遥领先的，与此同时，我们也对百万孕妇进行了地域、种族、年龄分布的分析，甚至发现孕妇体内包含的一些其他的DNA信息进行的大数据的分析，其中在孕妇的耳聋基因携带率，从北向南呈现了递减。随着无创产前技术在出生领域发挥得越来越重要的作用，我们在2016年3月20日成立了中国出生缺陷精准防控医学联盟。

无创产前基因检测技术未来发展趋势

无创产前技术未来发展趋势包括检测平台的多样化，尤其是国产平台的推出，检测范围的拓展，尤其是从高风险孕妇拓展到普通孕妇，从单胎孕妇拓展到双胎甚至是多胎孕妇。从染色体水平拓展到微缺失、微重复甚至是单基因病水平，未来的检测周期会大幅度缩短，检测的孕周也大幅度地提前。

新英格兰医学杂志的文章显示无创产前与传统的血清学筛查相比，存在着极大的优势。在2013年到2016年，华大基因在深圳市采用政府补贴和生育保险方式共完成了10万例的无创产前基因检测，其中高风险孕妇占了15%，低风险孕妇占了23%，将无创产前基因检测作为首选检测的孕妇占到了62%，可见这项检测技术会越来越受到普通孕妇的欢迎。

与此同时，华大基因NIFTY也针对双胎开展了无创产前的研究，经过前期的临床试验，截至到目前一共完成了超过18000例的双胎的标本检测。与此同时，基于微缺失微重复、试管婴儿的无创产前检测早已经在华大进行了应用。所以目前除了能够精确出具21、18、13染色体数目异常的报告之外，其他染色体的数目异常或者是结构异常都会发送补充报告。与此同时，华大基因NIFTY在针对单基因病的无创产前基因检测方面也取得了一系列的进展，目前可以针对多种单基因遗传病进行无创产前基因检测，包括地贫、耳聋、DMD等等，NIFTY可以检测的疾病种类也会越来越多。目前已经有文献报道的，可以通过无创产前检测到的各类的染色体、微缺失、微重复和单基因病。无创产前基因检测技术并不是完美无缺，存在一定的假阳性和假阴性，尤其是孕妇怀孕期间存在肿瘤，都会对这项检测技术的信息判断造成影响和干扰，都有了案例和文章发表去证实。

最后，随着国产化测序仪的陆续推出，未来这项检测技术还会得到进一步地提升，检测的结果会更加精准，操作会更加简便，检测周期会更加快速。那么检测的通量也会灵活多样，最重要的是检测成本会出现大幅度下降。

未来的合作模式也会从目前主要的委托检测变成与医疗机构共建联合实验室。截至目前，华大在全球已经与超过100多家医疗机构共建了联合实验室。华大基因会提供贯穿整个生命周期的基因组学解决方案，从婚姻前遗传病的筛查到怀孕期间无创产前基因检测，到新生儿代谢病的筛查、遗传性耳聋基因筛查，以及到老年病、肿瘤以及感染性疾病的筛查等等。目标是减少出生缺陷，加强肿瘤防控，精确治愈感染，助力精准医学，最终实现基因科技造福人类。

Q&A

群友：请问，华大自主研发的测序仪有哪些优势？

赵立见：华大自主研发的BGISEQ-500是一种桌面式的测序仪，未来一定会在操作方面更加简便，我们设置了一体化的操作程序。检测的通量也会大幅度提升，并且会更为灵活，拿NIFTY?来说，BGISEQ-500可以一次性地检测96个到192个样本，可以灵活地设置。未来检测的成本也会出现大幅度地下降。

群友：无创产前基因检测何时放开，何时纳入医保，何时会普及？伴随二胎政策的放开，预计今年是否迎来快速发展？

赵立见：深圳在2013年将无创产前检测纳入了生育保险，随后多个省份都将无创产前检测列入了生育保险的报销范围，我相信随着这些检测技术成本的逐步下降，未来纳入医保的可能性会越来越大。

群友：出生缺陷三级预防中，一级预防即孕前的检测最早，也很重要。还有，孕前检测可能由于涉及的疾病多，存在大量漏检，华大是怎么解决这方面的问题的？

赵立见：目前华大基因的孕前筛查已经从常见的12种疾病变为了常见的600种疾病，主要是包括了发病率较高、致死、致残率较高的疾病作为一个普查技术。基于单基因病的无创产前目前仍处于科研阶段，随着样本的积累，我们相信在未来的两到三年之内一定会能够快速地应用到临床。

群友：孕前和产前的基因检测，出现问题，可以进行有效的干预。新生儿基因检测，更多的时候，知道结果也没有用，只是提前判了孩子死刑，这在未来是否会可能改变，赵老师怎么看？

赵立见：新生儿阶段的基因检测或者是遗传代谢病的筛查非常有其存在的必要性，尤其是在这个阶段很多疾病是可以干预的，比如新生儿的药物性耳聋、苯丙酮尿症、一些常见的遗传代谢病等等都可以在早期进行干预并且效果非常好。未来随着基因编辑技术，还有一些免疫细胞和干细胞治疗技术的出现，相信为在这个领域，新生儿的检测技术也会有越来越多的发展空间。

附PPT全文