从癌症基因组到精准肿瘤学

迅速发展的基因组技术让有限的肿瘤活检材料获得更广泛的分子分析,从而促进更广泛地实施个性化癌症治疗。以基因组为基础通过不同肿瘤的患者分类化目前还不太可能取代在解决临床需要时对组织来源的考虑，包括开发和实施新的合理目标的肿瘤疗法。

在本综述的讨论中考虑以基因组为基础的病人分类,要解决的问题是以组织来源为基础的分类是否能在日益以基因组为中心的人类肿瘤研究治疗中保持相关性。其中涉及两个问题，首先患者个性化的基因组图谱分析是由能最优化地引导临床治疗，实现精准肿瘤学的愿景。其次肿瘤时应该基于组织来源的基础分类，还是应该基于基因组特征取代更新原分类方法。

在该综述的分析和建议下，考虑从最初的理性的针对性的疗法获得的经验教训来看，新兴的肿瘤基因组信息的使用，可以加快临床开发新型的药物，并优化目前的治疗方法。

基因指导临床实验设计的可行性是公认的。在几个肿瘤类型中，致癌基因突变被肿瘤衍生DNA测序可靠地鉴定。在临床实验中，突变阳性的患者对靶向药物的反应已经进行了评估。从目前的进展来看，显然基因组信息在指导成功开发新的靶向药物中是有用的。越来越全面的肿瘤基因组分析表明，类似的活化突变是来源于不同的组织类型的肿瘤，指出了潜在的共同治疗不同起源肿瘤中的漏洞。

在不同肿瘤类型中找到的驱动突变相对频率较低，所带来临床研究和药物开发所面临的挑战已经提示是否考虑对肿瘤活检进行更广泛的基因组分析，甚至取代传统的组织学为基础的癌症诊断。目前病理分类的重点仍然是明显的解剖组织来源，但传统病理分类体系可以对重要的新信息快速反应。

一个比较复杂的例子是由前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。在过去的30年中，在细胞表面标志物方面积累了不少新的信息，最近，增加了细胞遗传学，遗传基因和来自大量的表观遗传的信息。虽然组织学在评估中的重要性有所减弱，其结果是基于各种信息融合的非常有价值的分类方案。通过流式细胞仪检测细胞表型，细胞遗传学和基因表达谱能区分白血病为不同的亚型。在更详细的基因组图谱，这些亚组显示特定的基因突变和表观遗传模式的富集。而这些在不同的临床治疗中表现出对传统的和有针对性的治疗独特的反应。

积累的经验表明，对一个给定的肿瘤类型的综合分析最有可能为有用的分类提供一个坚实的基础。通过整合表达、测序和表观遗传信息，对能够鉴定清楚的亚型有合理的预期。作为白血病的案例，是特别急需要表观基因的分析。简单的基于序列的表观遗传学分析方法可以在更广泛的疾病的临床应用中提供必要的信息。

最近在临床实验中，新的努力包括深度测序正在进行中，以建立全面的肿瘤遗传分析。在适当患者人群中基因组信息快速响应的潜在回报似乎是令人信服的。

作为起始步骤，从几百个常规的已经标注的基因开始，这些数据集能同时解决一些有价值的目标。首先最重要的是所产生独特的数据将使个别患者，特别是已发展的疾病和选择有限的做出临床决定。二，数据将提供相关的遗传信息，以评估相伴随的诊断。第三，这种方法将为试点研究提供丰富的机会来解决比如样本采集和处理、数据质量、数据存储、汇报给临床医生和病人，研究的数据共享和花费等问题。

已有的研究进展让大家相信，靶向药物的存在和肿瘤衍生基因组的信息，提高了精准肿瘤治疗的机会。实现精准治疗路径关键的第一步是建立一个系统性的有效报告体系，有足够的激励以确保基础的广泛取样和出现的临床经验。

癌症患者将大大得益于全面的基因组分析获得更好的治疗，这似乎是不容争辩的。使用这些信息和合理的靶向药物将提供前所未有的机会，以匹配正确的患者和正确的治疗。基因谱系和组织特异性下的临床反应可能是药物特异的，在很大程度上，将需要通过严格的临床评价。按照癌症的基因缺陷通过组织特性进行再分类还是不成熟的。鉴于这一现实，对适应基因组学和表观遗传分析提出了更迫切的需要。