从药品设立98版GMP开始，国内制药业监管就有了一个新的工作，当时被认为是划时代的开创性的工作：现场核查。当然那个时候没有现在怎么幸运有现场核查工作指南，有可以参考、自查的模版，全凭着审核员自己对法规的理解和企业的理解，于是乎对同一个条款有不同做法的事情屡见不鲜。 IVD产品在最初划归药品管理的时候，也是依据GMP审核的。到了2007年对IVD监管调整为：除了血源性筛查和放射性核素标记的产品外的其他IVD产品划归医疗器械管理，并开始实施07版《体外诊断试剂生产实施细则》，直到今年国家局最新颁布了103号公告，体外诊断试剂生产质量管理体系和研发现场核查也走过来7个年头。这7个年头中从高风险品种的国家局审核，到现如今国家局委托省局开展质量管理体系核查，其变化的不单是逐步提高的法规要求，还包括了审核人员对法规核查的践行。 随着103号公告的正式实施，已经有企业开始接受按照103号公告要求所进行的现场审核。从目前接受核查的企业反馈的情况看基本上是核查的很细，对细节的追问、要求很高。这样的做法也更好的说明了一个问题：无论是质量管理体系还是研发工作，如果真实有效的开展的话，其必然是可以寻觅到这些细枝末节的。其实，这点有些像我们日常的卫生清洁，如果你是认认真真做卫生的话，那么一定是边边角角都会很干净的。但如果你就做个表面光鲜，那么肯定是经不起推敲的。 不过细节的核查也同样带来了一个弊端：法规本身是一个最低的要求，而且是要适用于所有的IVD产品的所有现场情况，无论企业的规模如何、人员配置如何、产品特点如何。总之，都要从中找出可以遵从的基础来，这样必然会造成了我们的法规写的不细致。当然，相比之下现在法规的可操作性已经是很强了。但仍然有很多情况没有办法从法规中找到可以遵从的部分，这些部分都需要依赖于审核员对法规的理解来做出判定。而这种人为的判定就会造成了法规核查过程中的诸多问题。 今天，我就着这个话题来说说体外诊断试剂生产企业现场核查过程中的两个问题，我个人认为这两个问题很有代表性，也很能说明问题，其中没有谁对谁错，但就现场核查来说多少可以给我们一个警示。 问题1：研发试制小样的环境应与生产环境保持一致。 对于这样的要求，我们先不说其要求本身是否合理或者符合法规的规定。先来看看其中的几个问题： 1、什么是研发试制小样？ IVD产品在研制的过程中需要对处方、主要原材料供应商、反应体系等等进行筛选，而这些筛选的过程都是将原材料试制成为小样，然后依据所构建的内部评价系统进行评价（如果构建内部评价系统见本人原创贴：从实验员到项目经理16）。这些工作在产品的研发过程中是最常见也是最正常的工作，甚至可以说这些工作就是产品研发的一部分。那么这些工作应该在什么样的场地完成呢？ 2、研发实验室的基本条件 研发工作得以开展的最基本条件就是有一个相应的工作场地：研发实验室。在很多新建立的体外诊断试剂生产企业，由于受到资金等各方面的制约，其研发实验室和产品的质检试验在空间和通用设备的使用上相互重叠，这点上是否可以呢？ 纵观法规中的各项规定，没有任何表述说研发必须是独立的实验室或者不得与质检实验室共用设备。既然法规没有明文规定，那么企业要何去何从呢？我个人认为在这个问题上应该从如下角度考虑： （1） 研发和质检共用场地时，是否会出现由于场地不足而造成相互工作存在冲突？ 这种冲突包括了时间冲突，例如在同一个时间段大家都必须安排试验而造成场地不足的情况。空间冲突，例如在同一个时间段内大家共用实验室造成实验室人员超出其负荷。 （2） 共用设备时，是否考虑了设备本身的精度、测量范围以及测量结果偏移的影响。 例如：在共用分析天平时，其天平是否可以同时满足研发和质检对天平的精度、称量范围的要求。 再例如：共用某台检测仪器（如生化分析仪）时，是否考虑到由于仪器本身虽经过校准但其存在的测量结果偏移而使得质检和研发产品之间没有相互的印证所造成的结果偏差要如何避免。 如果上述问题在企业内部得到很好的考虑，且能够在日常无论是质检还是研发工作中得到有效控制，那么在企业投资的早期未违反法规原则又怎能说不可以呢？ 3、研发和生产转化之间的关系 一个产品经过实验室研究是不可能解决所有的问题，特别是生产工艺的问题，产品在实验室阶段所完成的生产工艺研究输出的各项工艺参数只能是一个参考的工艺参数。参考参数的设定是为了在生产转化的过程中有一个可以遵循的基础设定而不是盲目的开展生产转化，同时在生产转化的过程中需要完成的就是将研发所输出的各项工艺参数具体化和明确化。只有经过这样一个生产转化的过程，其产品的生产才能够从实验室转化工业化。生产转化过程是从实验室小试到批量生产必然要经历的一个严肃的科学的过程，这个过程不可能依赖实验室工作的有效完成而被忽略。 生产转化过程是研发实验室工作的一个延续和补充，不可以用实验室工作来替代生产转化，也不可以用生产转化代替实验室研发过程。因为二者的侧重点是不同的。那么既然这样说了，是不是说研发过程就不需要做工艺研究都等着生产转化过程来做呢？答案肯定不是的。我在前面说过了，研发过程的工艺研究是一个基础，是个起点，如果没有这个基础没有这个起点那么到了生产转化过程中可能就会出现无所适从的情况，甚至会出现研发处方不能满足生产工艺要求的情况，到了那时候再将项目打回研发去岂不是浪费了很多的时间和精力甚至是资金，所以，在研发阶段进行初步的工艺研究是非常必要的。那么，既然说道在研发阶段进行初步的工艺研究是必要的，那么研发是不是需要与生产一样设立相同的生产条件呢？ 4、研发的工艺研究的基础条件 在研发过程中开展必要的工艺性研究我们都已经说是非常必要的，那么开展工作就一定要有相应的工作条件，包括了：相应的设备、环境，这样是不是都需要与今后的生产保持同步呢？我个人认为也不尽然。在研发过程中需要与今后批量生产保持一致的应该是：研发所产生的工艺参考参数能够指导今后的生产转化。这句话说起来好像特别的别扭。还是让我们来看一些比较具体的例子吧。 对于大多数IVD产品来说其生产工艺就是简单的：配制、分装。那么这个过程在实验室和今后生产的工艺中看起来似乎没有什么特别的工艺过程。但其实就配制来说也不尽然，就配制工艺来说需要考虑的是： （1） 处方中是否存在不易溶、难溶的物料或者其处方用量接近物料的饱和度？在实验室小试过程中，不易溶、难溶或者接近饱和度的物料在溶解的过程中表现并不明显，因为量少。但是到了批量生产时，其表现就特别明显，所以研发过程中对这样的物料应该特别加以研究，特别是生产过程配制高浓度母液时更加要注意，通常这样的物料在溶解后存放一段时间都容易结晶或析出，那么这样的结晶或析出是否影响到产品的质量是需要研发关注的。 （2） 处方的加样顺序，这点在研发的过程中特别容易被忽略。因为在处方研究中看似没有什么影响，但到了批量生产时，物料的加样顺序对产品质量的影响就显现出来了，甚至有些物料在相互作用下出现了不溶解、结晶等等诸多问题。 （3） 研发过程中很多试剂的配制是现用现配的，而生产过程中却要求配制母液甚至母液存放一定时间，那么这个过程也必须经过研究，而且不同浓度、不同配制量的母液是否存在差异等等都需要去关注。 甚至配制过程中所使用的容器具对溶液的影响；是否可以加热、冷藏；搅拌的时间等等的影响都需要逐一考虑。总之，配制这样一个简单得不能再简单的工艺过程，其实还是有很多需要我们在生产转化过程中去关注的。 我们在上面说了这么多，就是告诉大家在研发过程需要去关注生产工艺的各个要素的点，但这些点的指标——也就是工艺参数的设定，还是在生产转化过程中来明确的。那么研发过程如何实现关注这些工艺参数呢？ 我个人认为研发过程的关注更多的应该是从处方设定的合理性、主要原材料和辅料之间的匹配性以及各物料的理化性质的研究去关注。但既然要关注这些工艺参数的点，研发的实验室的基础设备至少是能够模拟生产过程的。注意，我们在这里说的是模拟生产过程，而不是等同于生产过程。 所谓模拟生产过程，就是一个研发的小样的试制是与生产过程有类似或相似的过程，而不是完全一致的过程。例如，做过培养基预制平板的人可能都知道，在培养基预制平板的生产中使用的设备是培养基制备器，这个设备与我们通常所使用的蒸汽高压灭菌器的作用是相同的，不同的部分是其更适合培养基预制平板的批量生产。那么在这个项目的研制中如果研发也用一台这样的设备做小样试制其实是无法完成相关工作的。所以，研发过程的培养基小样试制还是需要使用传统的蒸汽高压灭菌器。 5、工艺研究过程中的环境控制 对于在研发过程中所进行的工艺研究，更多的是进行工艺可实施性的研究。是为了今后所进行的生产转化而准备的一项前瞻性研究工作。 对于法规要求的生产环境，特别是洁净的生产环境，并不是最终影响产品有效性的环境而是会影响产品安全性的环境。也就是说对于大多数IVD产品来说，生产的清洁环境和洁净环境是为了保证产品不受到外界因素的影响而造成其安全性的下降。那么这样一个保护性环境对大多数的IVD产品而言在研发过程中其实是没有明确的影响。当然，对于特殊的环境影响工艺的产品是例外的，例如：要求特殊的干燥环境等等。基于这样的一个观点在法规中也没有规定研发的小样试制过程需要与生产保持相同的洁净环境，而是强调了实验室研究工作的真实、有效。 对于这样的要求，不知道是现场审核员的个人理解还是新的观念，总之我个人认为这样的要求不仅难以实现而且是没有特别的意义的事情，除了加重企业负担之外。至于有网友跟我说审核员说要实现的是其对法规的理念，我却很想和审核员说：老师，你是依法审核而不是依理念审核。 本系列文章为小桔灯网专栏作者Diana_zhang原创文章，供小桔灯网独家发表。 转载请注明出处：小桔灯网和作者：diana_zhang。未经允许不得删减。 原文链接http://bbs.iivd.net/thread-26357-1-1.html |
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