循环肿瘤细胞CTC中国研究进展

近年来，循环肿瘤细胞（Circulating TumorCell, CTC）在恶性肿瘤转移过程中的作用日益受到关注。研究发现，肿瘤发生时多为器官局限性疾病，但最终几乎都会通过血流传播到远处器官形成转移，这种远处转移是导至肿瘤患者死亡的主要原因。通常，缺乏有效的生物标志物进行疗效评判和难以获取血液中肿瘤细胞是阻碍恶性肿瘤远处转移治疗的主要因素，而CTCs的出现则为打破这一僵局带来了希望。

   
    第十五届全国临床肿瘤学大会暨2012年CSCO学术年会召开之际，“循环肿瘤细胞CTC中国研究进展暨CellSearch新闻发布会”为中国肿瘤医生和中国患者分享了CTCs在中国的研究进展及临床应用现状。

    2012年8月中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，由美国强生公司开发的肿瘤细胞检测产品CellSearch循环肿瘤细胞检测与分析系统适用于转移性乳腺癌患者的预后分析。北京军事医学科学院附属307医院乳癌科主任江泽飞教授指出，CellSearch在中国上市，将为中国的乳腺癌患者带来了一种全新的强大的检测工具。

    循环肿瘤细胞（CTCs）检测有助于早期发现肿瘤的微转移

    1896年，澳大利亚学者Ashworth首次提出循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC）的概念。CTCs目前定义为自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞。进入循环的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡。只有极少数具有高度活力、高度转移潜能的肿瘤细胞在循环系统中存活下来，相互聚集形成微小癌栓，并在一定条件下发展为转移灶。进入外周血循环是肿瘤发生远处转移的先决条件，因此在外周血中检测到肿瘤细胞预示着有发生肿瘤远处转移的可能。

    CTCs检测被看作液体活检，具有实时监测功能，而且是一种非侵入性的新型诊断工具，有助于发现外周血循环系统中的肿瘤细胞，其精确计数以及分子标记对于肿瘤患者的预后判断、疗效评价以及个体化治疗均有重要的指导作用。

    对CTCs进行深入研究将有助于我们更好地了解肿瘤转移的生物学特性，根据这些特性制定的治疗策略将会有针对性地抑制肿瘤远处转移的发生；同时，作为一种非侵袭性的检测手段，CTCs的计数和分子分析还可以为肿瘤的转移、疗效评价、预后判断以及个体化治疗提供可靠的依据。

    循环肿瘤细胞（CTCs）检测在乳腺癌中的应用价值

    近年来乳腺癌检查诊断方法相继取得了许多重要突破，如乳房核磁共振和正电子发射断层显像的临床应用等。如今，新兴的循环肿瘤细胞检测技术，已成为研究热点并进入临床应用。大量实验证明循环肿瘤细胞的出现与乳腺癌患者的临床分期、及预后均密切相关。循环肿瘤细胞检测作为一种简单的血液检测，可随时捕捉并评估循环肿瘤细胞以确定转移性乳腺癌患者的预后。大量研究已经证实，CTCs检测将有助于乳腺癌复发转移监控、判断患者预后、指导术后辅助治疗等。与淋巴结、骨髓相比，外周血标本易获得、创伤性小、可反复采集，是临床上常规检测较为理想的标本来源，大大提高了这一方法的应用价值。

    北京军事医学科学院附属307医院乳癌科主任江泽飞教授表示：并不是所有的患者都能从相同的治疗中获益，因此，有时候我们需要能早期检测和预测出哪些患者是可以获益的。而对于那些不能获益的患者，就要及时地更换治疗方案。比如说乳腺癌根治术，肿瘤虽被切除，但如果血液中含有癌细胞，这就等于没有根治。如何发现血液中是否有癌细胞，以前我们无法通过影像学、血液检测做出判断。现在通过CellSearch循环肿瘤细胞检测与分析系统，我们可以很方便的检测外周血中的循环细胞数量，借以确定转移性乳腺癌患者的预后，方便并有依据的为患者选择最佳治疗方案。

    另外，CTCs不仅是肿瘤预后和预测指标，也有可能成为药效学的生物标志物。江泽飞教授解释这一概念时举例：以前在讨论药物治疗时会将患者根据不同的药物治疗方案分组，一组300例，另一组300例，观察三年。三年以，哪组病人死亡数量少，证明这组药物治疗方案效果好。有了CTC，能帮我们做些什么？在药物治疗后1~2周，通过CTC的检测，观察循环细胞数量的改变即可预测治疗效果，效果不好的我们可以及时调整方案，不必让患者停留在无效治疗中甚至死亡。就像我们治疗一例严重的肺炎，总不能每天都让病人去做CT，但每天可以检查血常规，如果治疗前患者白细胞达到2万，经过三天的治疗后白细胞降到了1万，尽管仍旧高于正常值，但医生已经看到炎症下降的趋势，证明该药物对治疗是有效的，医生就有信心继续该治疗方案。反之，如果病人来就诊时白细胞为1.5万，治疗后白细胞变为2.5万，这只能说明治疗是无效的。CTCs的检测就是这样一个能帮医生尽早评估治疗方案的有效工具。

    循环肿瘤细胞（CTCs）检测在肺癌、肝癌治疗中的作用和意义

    随着肿瘤生物学理论的更新和CTCs检测技术的进步，CTCs的研究已逐渐从实验室研究向临床应用转化，而且其在临床应用中的范围不断拓展。美国食品和药品管理局（FDA）分别在2004年、2007年和2008年批准采用CellSearch检测系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌及前列腺癌的预后评估、无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期的预测。

    多数肺癌患者在病程中出现脑、骨、肾上腺、肝脏等远端器官转移，严重影响患者的预后，而血液循环系统是实体肿瘤远处转移的必要途径之一，血液循环中的肿瘤细胞具有与原发灶内瘤细胞相似的基因遗传学特征，有研究指出肿瘤的复发及远端转移可能与肿瘤切除前CTCs的入血有关，因此CTCs有望成为指导肺癌治疗和判断预后的敏感指标。

广东省人民医院副院长、肺癌中心主任、CSCO候任主任委员吴一龙教授指出：“CTC可以提高TNM分期的准确性，有利于对肺癌患者的预后作出更准确的预测。期望在不久的将来，CellSearch可以在肺癌治疗领域发挥出自己的作用。”

    较多研究表明，部分肝癌患者在肝癌切除或肝移植前，已有肿瘤细胞脱落进入血循环系统中，它们是导至肝癌血行转移的早期事件。有研究者认为，对肝癌患者，定期检测血液中CTC的数量，可能是早期发现肿瘤转移的有效手段。CTC也可用于监测术后复发及预测疗效。

    上海中山医院副院长、肝癌外科主任、全国肝癌学术委员会主任委员樊嘉教授表示：“很多患者，只有在转移病灶引起异常症状或影像学检查发现转移灶时才确诊转移发生，而此时往往已经失去有效治疗的时机。因此，早期发现转移迹象并设法加以阻断应该可以改善肝癌的预后。期望CellSearch能够尽快在中国用于肝癌检测，为中国的肿瘤医生们提供新型诊断工具的同时，也为中国的肝癌患者的健康带来新的希望。”

    CellSearch循环肿瘤细胞检测与分析系统简介

    常规的血清学、影像学及病理学等检查方法很难检测到循环肿瘤细胞。在CTC研究中最主要的技术难点是血液中的CTC极其微量。大约每10亿个正常血细胞中才会发现1个CTC，要想有效地收集这些细胞极为困难，需要极其敏感的检测手段。随着现代医学研究技术的进步，目前CTC的检测方法已有较大发展。将细胞富集与检测技术相结合的新技术的发明和自动化检测仪器的开发使得CTCs在临床中的大规模应用变为现实。

    CellSearch系统是目前唯一通过美国（FDA）和中国（SFDA）认证的CTCs检测技术，较少受到人为影响因素干扰，能够实现CTCs的半自动化检测并且具有较高的准确性和可重复性。

    CellSearch 循环肿瘤细胞检测与分析系统是一种先进的诊断和研究平台，能够运用免疫纳米磁颗粒专利技术对微量细胞进行分析。该系统能够对血液中的微量细胞进行精确分析，并且具有良好的可重复性和特异性，只需应用7.5ml血液样本，即可从400多亿的血细胞中检测到一个CTC，敏感性较高。该检测技术比传统的影像学手段（如CT）能更早发现问题，而且比其他的血液检测（如血清肿瘤标记物）有更好的一致性和特异性。

    该检测系统主要包括：CellSave储存管、CellSearch试剂盒、CellTracks自动处理系统、磁槽、CellTracks自动分析仪。保存于CellSave储存管中的血液样本经过离心后，在CellTracks自动处理系统中进行系列免疫反应，接着在磁槽中进行孵化（捕获的CTC在磁场作用下移动至样本盒的分析表面，形成单细胞层），最后由CellTracks自动分析仪扫描和分析结果，并由操作人员进行最终判读。

    CellSearch检测系统的应用优势

    CellSearch 是计数分析循环肿瘤细胞（CTC）的全新产品，由强生公司qixia的Veridex公司开发，曾经获得：美国克里夫兰医学中心Cleveland Clinic “2009年十大医学创新技术”第一名（Top Ten Medical Innovation)；Prix Galien委员会2009年“最佳医学技术奖”（Best Medical Technology）。

    CellSearch具有以下应用特性和优势：
–   已经被大量的国外临床试验证明可以有效预测无进展生存期和总生存期。
–   与影像学相比，CTC更早预测总生存期。
–   真正实现实体肿瘤的无创实时监控。
–   体内化疗药物药效的快速评估： 相对于每12周一查的CT诊断，CTC在第1-2周即可显示药效结果，这一点对临床医生和病人尤为重要。
–   病人预后及生存期的判断：CTC升高或高于阈值，预后一定不好。
–   复发转移预测与分期。
–   肿瘤个体化治疗的药物筛选和治疗方案的确定。
–   寻找新的肿瘤标识物以及开发新的抗肿瘤药物。

    未来展望

    外周血CTCs检测作为一种具有高度可行性和可重复性的非侵入性新型诊断工具，在对实体肿瘤转移治疗疗效及预后评估中的作用是显而易见的。可以预见，随着检测技术的不断改进，敏感性和特异性的不断提高， CTCs检测必将在临床肿瘤诊治中得到推广应用。