肿瘤微环境中出现了一类新的生物标志物，即空间表型特征，其通过mIHC技术可在一张组织切片上同时检测多种蛋白，全景展示肿瘤免疫微环境以及细胞间原位空间信息，解决了当前免疫治疗预测中尚未充分满足的临床需求。 免疫治疗， 为无数肿瘤患者带来了新希望。 但一个冰冷的现实是： 平均响应率， 仍徘徊在20%~30%之间。 这意味着， 大部分患者满怀期待， 却可能等不到想要的疗效。 为什么？ 问题可能出现在“路标”上。 01 当前的“路标”，还不够准 我们依靠生物标志物来指路， 告诉医生，患者是否适合免疫治疗。 最常用的“路标”，是 PD-L1。 然而，这个指标并不完美。 PD-L1阳性的患者， 响应率大约在40%。 但令人困惑的是， PD-L1阴性的患者， 也有约13%的响应机会。 这个“路标”， 漏掉了一些本该获益的人， 也错误地指引了部分无效的患者。 另一个被看好的“路标”， 是 TMB（肿瘤突变负荷）。 情况类似： TMB高的患者响应率约40%， TMB低的患者也有约20%可能有效。 FDA批准的这些“路标”， 显然不够完美和精准。 我们迫切需要一张更精准的“作战地图”。 一张理想的“作战地图”应该能： 让有效者清晰显现（阳性响应率>80%）， 让无效者提前规避（阴性响应率<5%）。 这张地图在哪？ 答案，藏在肿瘤的内部世界里。
02 肿瘤内部，有一个被忽略的“指挥部” 肿瘤不是一团简单的癌细胞。 它内部是一个复杂的“社会”， 称为 肿瘤微环境（TME）。 这里有癌细胞、免疫细胞、 成纤维细胞及肿瘤血管系统等。 它们相互作用，共同决定战局。 在这个微环境里， 近年发现了一个关键角色： 三级淋巴结构（TLS） 。 你可以把它理解为， 免疫系统在肿瘤前线建立的 一个“前沿作战指挥部”。 它既非胸腺、骨髓这类“中央军校”（初级淋巴器官）， 也非脾脏、淋巴结这类“常驻兵站”（二级淋巴器官）。 TLS，是就地组建的“战时指挥部”（三级淋巴器官） ， 由T细胞、B细胞、树突状细胞等精锐部队组成， 与淋巴组织有相似的结构和功能。 结构成熟时， 内部还会有“作战情报中心”，即生发中心。 它的存在，意味着免疫系统 不仅发现了敌人， 而且正在前线高效地组织反击。 大量研究证实， 肿瘤中存在TLS，尤其是成熟TLS的患者， 预后更好，对免疫治疗的反应也更强。 TLS，很可能就是那个 我们寻找的更精准的 “路标” 。
03 从“点”到“面”，技术的飞跃 既然TLS如此重要， 我们该如何看见它、评估它？ 传统病理技术，像是举着一个“手电筒”。 一次只能照亮一个点（比如CD8+T细胞）， 难以准确评估多指标间的表达关系， 看不清细胞之间的布局和协作关系。 而现代技术，已经可以打开“全景天窗” 。 这就是多重荧光免疫组化（mIHC）技术 。
mIHC能在同一张组织切片上， 同时给3-9种蛋白标记不同的颜色， 再结合计算机辅助图像分析， 让我们能一眼看清： T细胞在哪、B细胞在哪、 滤泡树突状细胞在哪， 它们是否聚集成了TLS， 这个TLS结构是否成熟…… 从静态的“蛋白表达量”， 升级为动态的“细胞空间关系”。 这正是肿瘤微环境检测的核心优势。
一项发表在《JAMA Oncology》上的大型研究， 分析了超过8,000名癌症患者的样本。 结果明确显示： mIHC技术预测免疫治疗反应的准确性（AUC=0.79）， 显著高于单独使用PD-L1（0.65）或TMB（0.69）， 甚至比PD-L1+TMB联合预测（0.74）还要好。 科学证据已经指明， 看清微环境，才能更准确地预测疗效。
04 未来已来：共识引导的TLS临床应用 这种转变并非空想， 它正在迅速走入临床实践的视野。 2025年CSCO＆CACA联合发布的 《肺癌TLS评估及临床应用中国专家共识》， 为TLS的检测与应用提供了权威指导。 共识推荐，检测TLS至少应评估： CD8（细胞毒性T细胞）、 CD20（B细胞）、 CD23（滤泡树突状细胞） 这三个关键指标。 根据CD8、CD20、CD23的表达情况， 可将TLS分为： 未发现TLS：CD20/CD23均未表达； 不成熟TLS：只有CD8/CD20表达； 成熟TLS：CD8/CD20/CD23均表达， 且出现免疫细胞聚集体（>50个细胞）。 其中成熟TLS是预测免疫治疗获益的关键指标。 这正是mIHC技术可以轻松实现的。
因此，《共识》强烈推荐， 有条件的医疗机构， 可使用mIHC定量分析TLS密度、大小和数量， 以及TLS中各类TILs组成及浸润丰度， 综合评估TLS是否存在及成熟度。 更令人振奋的是， TLS指标与PD-L1相互独立。 这意味着， 那些PD-L1阴性、 原本可能被放弃免疫治疗的患者， 只要肿瘤中存在成熟的TLS， 就很可能从治疗中获益。 这实实在在地 扩大了免疫治疗的受益人群 。 而对于没有TLS、 免疫细胞浸润少的“冷肿瘤”， 可以先通过联合治疗改造微环境， 再进行免疫治疗。 从PD-L1检测升级成TLS（含PD-L1）检测， 这就是精准医疗的进化之路。
05 写在最后 免疫治疗的下一个十年， 必然是更加精准的十年 。 我们无法满足于一个 会让三分之一有效患者漏掉、 又让部分无效患者承受副作用的“路标”。 升级我们的“地图”， 从单一点位到全景微环境， 是科学发展的必然， 也是临床迫切的所需。 肿瘤微环境检测， 特别是基于mIHC对TLS的评估， 为我们打开了一扇新的大门。 门后， 是更清晰的患者分层、 更有效的治疗选择， 和更多被点燃的生命希望。 这条路， 我们已经走在上面。
在免疫治疗时代，PD-L1作为传统生物标志物的局限性日益凸显。而肿瘤微环境中的三级淋巴结构（TLS）及其检测技术（如mIHC）的出现，为我们提供了新的希望和方向。通过深入探索TLS的奥秘，我们有望开启肿瘤免疫治疗的新篇章，为更多患者带来福音。 参考资料： 1.Lu S, Stein JE, Rimm DL, Wang DW, Bell JM, Johnson DB, Sosman JA, Schalper KA, Anders RA, Wang H, Hoyt C, Pardoll DM, Danilova L, Taube JM. Comparison of Biomarker Modalities for Predicting Response to PD-1/PD-L1 Checkpoint Blockade: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019 Aug 1;5(8):1195-1204. 2.Cancer immunotherapy: the quest for better biomarkers. Nat Med 28, 2437 (2022). 3.Locke D, Hoyt CC. Companion diagnostic requirements for spatial biology using multiplex immunofluorescence and multispectral imaging. Front Mol Biosci. 2023 Feb 9;10:1051491. 4.Jahangir CA, et. al., Image-based multiplex immune profiling of cancer tissues: translational implications. A report of the International Immuno-oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. J Pathol. 2024 Mar;262(3):271-288. 5.国家病理质控中心、中华医学会病理学分会、中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会等，《实体肿瘤PD-L1免疫组织化学检测专家共识2021版》.《中华病理学杂志》,2021年7月第50卷第7期. 6.董丽媛, 王燕妮, 鲁智豪. 三级淋巴结构在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(14): 733-739. 7.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌协作组 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会. 非小细胞肺癌三级淋巴结构评估及临床应用中国专家共识 (2025版). 中国肺癌杂志, 2025,28(2):95-104. |
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