对于临床试验中心的选择，通常会面临单中心和多中心的问题。那么什么时候选择单中心呢？大概有以下两点：- 研究基地可提供代表研究中目标患者人群的足够数量的相对同质的患者；
单基地研究的优势在于，可在相似的医疗环境下对有效性和安全性进行一致的评估。因此，单个研究基地可改善临床数据的质量和可靠性并进而推断临床结果。然而，单基地研究存在自身的局限性，因此在许多临床试验中并不适用。这些局限性包括：- 单个研究基地的患者和资源的可获得性。如果预期临床试验要求入选大量患者，由于合格患者可能不在同一时间入选研究，则单基地研究需要较长时间才可完成研究。
- 此外，即使符合条件的患者可在同一时间内入选研究，但由于单个研究基地的资源不足，而不能使这些患者在同一时间被入选。事实上，符合条件的患者通常在不同的时间序贯入选研究，直至获得所需的患者人数，从而达到检出临床显著性差异所需的把握度。
- 如果预期临床试验涉及相对罕见的慢性疾病，并且预期临床试验的临床终点相对罕见，例如，需要大量患者观察发生率，则不适合进行单基地研究。单个研究基地不太可能在相对较短的时间内招募到足够人数的患者，从而达到检出临床显著性差异所需的把握度。
- 即使单个研究基地可招募到所需数量的患者，也需要相对较长的时间完成研究。如果预期临床试验的临床终点相对罕见，例如临床试验中急性心肌梗死的死亡率，为观察到死亡事件，则单个研究基地需要入选大量患者。在这种情况下，单基地研究的实用意义极小。
为了克服单基地研究的不足，通常需要考虑多中心研究。多中心研究是涉及多个研究中心（研究基地或研究者）的单项研究。多中心试验的特点包括：- 在1个以上不同的研究中心内进行，并且需要将这些来自不同中心的数据作为一个整体进行分析。
- 以1个中心或研究基地作为自然阻断或分层变量，可复制临床结果。
- 可对不同研究中心的目标患者人群的治疗差异进行总体估计。
FDA 指南中建议，对于一个多中心研究，应该提供每个研究中心的结果。此外，FDA指出，需要对研究中心之间的同质性（用以检测治疗-中心交互作用）进行统计学检验。在特定试验中，必须根据样本量考虑治疗-中心交互作用的显著性水平。必须记录和讨论研究中心之间的任何极端或相反的结果。尽管合并分析作为主要分析，但在提供数据时，还必须提供不同的研究中心的人口统计学、基线和基线后数据以及有效性数据。而对于治疗-中心交互作用这一概念，我们可以将其分为定量交互作用和定性交互作用。其中：- 定量交互作用(Quantitative interaction)：在不同的研究中心，虽然治疗差异的方向可能一致，但是在不同中心之间，治疗差异的程度可能不同。
- 定性交互作用Qualitative interaction：在不同的研究中心，可能本身就存在着不同方向的明显的治疗差异。
如上所述，包含许多研究中心的多中心试验常常可加速患者招募过程。尽管这些研究中心通常遵循相同的研究方案评价研究药物的有效性和安全性，但依然需要慎重考虑一些设计问题。以下为一些问题的总结。对于具有目标患者人群代表性的样本的构建而言，选择研究中心具有重要意义。然而，在多中心临床试验中，通常根据便利性和可获得性选择研究中心。在计划进行固定样本量的多中心试验时，确定研究中心的分配和每个研究中心的患者人数是很重要的。例如，如果预期临床试验需要入选100名患者，可能的分配方案包括：对于研究中心的数量而言，研究中心数量越多，出现“治疗-中心交互作用”的可能性就越大。如果有患者退出研究，则研究中心较多的方案可能产生许多"小规模研究中心"（即，一个研究中心仅入选几名患者）,其可能会影响最终的数据质量和统计效率。对于比较性临床试验，通常在研究中心内对患者之间进行治疗间比较。如果不存在治疗-中心交互作用，可汇总不同研究中心的数据进行分析。因此，不希望每个研究中心入选的患者人数太少。经验上，每个研究中心内的患者人数不得少于研究中心数。在这种情况下，当固定样本量为100名患者时，选择10个研究中心可能较好。是否使用中心实验室对不同研究中心采集的样本进行实验室检查，对于研究药物的有效性和安全性的评估存在显著影响。中心实验室可对实验室检查进行一致性评估。如果未使用中心实验室，则由于设备、分析者和正常值范围不同，不同研究中心可能获得不同的实验室评估结果。在这种情况下，由于可能产生的混杂导至不同研究中心的实验室检查结果难以合并，从而难以对研究药物的安全性和有效性进行无偏评估。对每个研究中心收集的数据进行统计分析是多中心试验中的另一个引起较大关注的实际问题。如上所述，如果不存在治疗-中心交互作用的证据，可汇总多个研究中心的数据进行分析，从而对不同研究中心的治疗效应进行总体评估。然而，事实上，如果研究中使用了许多研究中心，我们可能观察到显著的定量或定性的治疗-中心交互作用。其中：- 治疗与中心之间的定量交互作用不会导至不同研究中心的汇总数据的分析无效。在统计学角度，对于平均治疗差异的总体估算是合理的，并且可对不同研究中心的结果进行有意义的总结。
- 另一方面，如果观察到治疗和中心之间存在定性交互作用，则总体或平均摘要统计值可能产生误导，因此被认为是不充分的。在这种情况下，需要描述交互作用的性质，并说明哪些研究中心导至交互作用。
事实上，如果研究中使用了太多的研究中心，试验结束时，不同研究中心之间可能存在较大的不均衡，其中部分研究中心可能入选较少的患者，其他研究中心可能入选许多患者。如果存在太多的小规模研究中心（每个研究中心仅入选几名患者），则我们需要考虑以下两种方法：- 合并小规模研究中心：第一个方法是根据地理位置或试验方案中预设的一些标准合并这些小规模研究中心，以形成一个新的研究中心。之后，将新创建的研究中心视为常规研究中心，对数据进行重新分析。
- 随机分配患者至大中心：另一个方法是将这些小规模研究中心的患者随机分入较大的研究中心，并对数据进行重新分析。假设小规模研究中心的每名患者在较大的研究中心接受治疗的概率相等，则这个方法是可靠的。
为了批准新药，进行了2项良好对照的临床试验，提供新药的有效性和安全性的重要证据。由于多中心试验涉及1个以上的研究中心，因此1项多中心试验是否等同于2项单独的试验成为一个有趣的问题。FDA指出，可将1项多中心试验预先分为2项研究以确定药物有效性的重现性，并获得NDA批件。Nevius（1988）提出了4个条件，在这些条件下，1项多中心试验可提供关于有效性的充分的统计学证据。这些条件总结如下：- 在具备充分把握度的研究中心中，具有一致的显著性结果；
- 对多重比较进行调整后，多个研究中心证明了研究药物的有效性。
为了解决研究中心之间一致性的问题，可以使用以下方式：- 可以使用 F 分布的非中心参数，从而检验不同研究中心之间治疗效应的一致性；
- 作为备选方案，可以考虑使用多变量方法假设随机中心效应；
- 也可以使用极大极小化统计值法，可在一项多中心试验中对治疗有效性的重现性进行定量。
- 多中心试验：多中心试验分析合并了每个研究中心的数据；这些数据是根据相同研究方案中预先指定的方法，使用相同的随机分组法，在大致相同的时间产生的数据。
- 荟萃分析：相反，荟萃分析则回顾性地合并了许多独立临床试验中观察到的数据，这些临床试验可在不同时间、采用不同随机分组设计的不同研究方案进行。
在任何情况下，在合并数据进行分析前，必须慎重评估多中心试验的治疗-中心交互作用或荟萃分析的治疗-研究交互作用。
参考：1. DESIGN and ANALYSIS of CLINICAL TRIALS Concepts and Methodologies SECOND EDITION. SHEIN-CHUNG CHOW (周賢忠) JEN-PEI LIU (刘仁沛)
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