认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识（2025版）

认知障碍疾病是一类涉及记忆、语言、注意、执行功能和视空间功能等一个或多个认知域受损，并导至患者日常生活和工作能力减退及精神行为异常的综合征，由遗传、环境和老化等因素共同作用引起［1］。遗传相关的认知障碍疾病种类较多，根据遗传方式不同，可分为染色体病、单基因遗传病、多基因遗传病和线粒体遗传病。（1）染色体病如21三体（唐氏）综合征等；（2）单基因遗传病包括：①常染色体显性遗传病，如亨廷顿病（Huntington's disease，HD）、神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）等；②常染色体隐性遗传病，如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）等；③X-连锁显性遗传病，如脆性X综合征等；④X-连锁隐性遗传病，如法布里病（Fabry disease）等；（3）多基因遗传病，如阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）等；（4）线粒体遗传病，如线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）等。遗传因素在不同认知障碍疾病中的贡献度不同，其中染色体病、单基因遗传病和线粒体遗传病主要由遗传因素所致，而多基因遗传病可由遗传和环境因素等共同作用引起［2］。

基因检测技术包括一代测序（又称Sanger测序）、二代测序（包括靶向测序、全外显子组测序和全基因组测序）、三代测序（又称长读长测序）、多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）和重复引物聚合酶链式反应（repeat-primed polymerase chain reaction，RP-PCR）等［3］。基因突变的类型包括单核苷酸变异、小片段插入或缺失突变（1~50 bp）、剪切突变、拷贝数变异、串联重复突变和染色体异常等［4］，不同认知障碍疾病根据其携带的致病基因突变类型，选择基因检测方法也存在差异，见表1。基因检测不仅有助于遗传相关认知障碍疾病患者的精准诊断，而且可为临床用药选择和未来的基因治疗提供指导。然而，由于认知障碍疾病临床表型复杂，且存在遗传异质性，加之基因检测技术的多样性、变异结果解读标准不一致等原因，临床医生在认知障碍疾病基因诊断的临床实践中仍存在诸多困惑。

本共识由中国老年医学学会认知障碍分会牵头，共组织31名神经内科、老年医学科、精神科等长期从事认知障碍疾病诊治工作的临床专家撰写。共识的主体章节部分按照疾病分类进行临床和致病基因概述，并围绕疾病的遗传学特征提出相应的推荐意见。撰写人员通过对PubMed、Web of Science、Cochrane Library等英文数据库以及中国知网、万方医学、中国科技期刊全文数据库等中文数据库进行检索和对相关文献系统分析，英文检索的关键词为“cognitive impairment”“dementia”“genetics”“genetic diagnosis”“genetic testing”“genetic therapy”“Alzheimer's disease”“Frontotemporal lobar degeneration”“Frontotemporal dementia”“Prion disease”“Creutzfeldt-Jakob disease”“Huntington disease”“Neuronal intranuclear inclusion disease”“Vascular cognitive impairment”等；中文检索的关键词包括“认知障碍”“痴呆”“遗传学”“基因诊断”“基因检测”“基因治疗”“阿尔茨海默病”“额颞叶变性”“额颞叶痴呆”“朊蛋白病”“克-雅病”“亨廷顿病”“神经元核内包涵体病”“血管性认知障碍”等。文献纳入标准包括标准随机对照研究、非随机观察性研究、临床病例或队列研究、荟萃分析、诊治指南、专家共识等，文献检索截止日期为2024年7月31日。本共识采用共识形成会议法，于2024年7月形成共识第一版并提交撰写专家组审核；随后在2024年9月形成第二版，由撰写专家组和审核组专家审核；最后在2024年11月形成共识最终版并获得全体编写委员会专家的审核通过。本共识在深入分析认知障碍疾病基因型-表型复杂性的基础上，提出了中国认知障碍疾病基因诊断策略的推荐意见，供神经内科、老年医学科、精神科、医学遗传学科等临床医生和生物信息分析人员使用。

（一）AD

AD是最常见的痴呆类型，占所有痴呆类型的60%～80%，临床表现以情景记忆障碍为主，伴有语言、视空间、执行功能障碍以及精神行为症状等，影响日常生活和工作能力［5］。根据发病年龄不同，AD可分为早发性AD（early-onset AD，EOAD）（发病年龄＜65岁）和晚发性AD（late-onset AD，LOAD）（发病年龄≥65岁）。2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute of Aging and the Alzheimers Association，NIA-AA）制定的AD诊断标准中提出了基因检测可作为早期诊断AD的重要手段之一［6］。

常染色体显性遗传AD（autosomal dominant AD，ADAD）多见于EOAD，发病年龄分布在40~60岁。常见的致病基因为早老素1（presenilin 1，PSEN1）基因（MIM：104311）、早老素2（presenilin 2，PSEN2）基因（MIM：600759）和淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因（MIM：104760）。3个基因的致病或可能致病突变位点多达300余个，突变类型包括错义突变、插入/缺失突变和重排突变等。高加索人群中，约1.35%的EOAD患者携带APP、PSEN1和PSEN2基因致病基因突变［7］；中国汉族人群中，约4.15%的EOAD患者携带上述基因致病突变［8］。其中，PSEN1基因突变占75%～80%，APP基因突变占15%～20%，而PSEN2基因突变占比不足5%［9］。PSEN1致病突变主要分布在4～8号及11～12号外显子，APP致病突变主要分布在16和17号外显子，PSEN2致病突变主要分布在5和7号外显子。89%的PSEN1突变为致病突变，相比之下，仅有47%的APP突变和21%的PSEN2突变为致病突变［10］，因此，对于APP和PSEN2新发序列变异，判读其致病性时需谨慎。

携带PSEN1基因致病突变的患者发病年龄更早，平均发病年龄在25~65岁，伴发非认知症状概率高，以非认知症状起病的平均年龄较认知症状起病的年龄晚［11］。APP基因致病突变中75%为错义和小片段插入、缺失突变，几乎完全外显；约25%为拷贝数变异，外显率相对低，且发病年龄跨度大（34～65岁）。APP基因致病突变携带者平均发病年龄在40～60岁，绝大多数患者以典型的遗忘综合征为主要表现，非认知症状主要包括肌阵挛和痫性发作等［12］。PSEN2基因致病突变最少见，其突变携带者平均发病年龄在40～70岁［13］。PSEN1基因突变携带者可较早出现行为改变、语言障碍、执行功能障碍及肌阵挛、痫性发作、共济失调、痉挛性截瘫、帕金森综合征、肌张力障碍等；PSEN2基因突变携带者可有失用、痫性发作、锥体外系症状等［14］；APP突变还可表现为脑淀粉样血管病、复发性脑出血等。同一基因不同突变位点的非认知症状也具有异质性，见表2。由于部分AD与额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）难以鉴别，需通过基因检测排除如MAPT、GRN、VCP、C9ORF72、SQSTM1、TARDBP、CSF1R、NOTCH3等基因突变［15］。

APOE是散发性AD最重要的风险基因。相较于APOEε3/ε3携带者，携带APOEε3/ε4增加3～4倍AD患病风险，携带APOEε4/ε4增加8～12倍患病风险［16］；APOEε4也是轻度认知障碍患者向AD转化的危险因素；而APOEε2可降低AD患病风险。最近研究提出APOEε4/ε4应被认定为AD的第4个致病基因。APOEε4/ε4几乎满足遗传性AD的三大主要特征：即近乎完全的疾病外显率（85岁时可高达60%外显率，已达到孟德尔遗传病的量级）、可预测发病年龄（约在65.6岁时开始出现AD症状）和病理及生物标志物的可预测性变化（几乎所有APOEε4/ε4携带者都出现AD神经病理）［17］。此外，淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）作为Aβ单抗类药物治疗最常见不良反应，其发生机制可能是Aβ单抗清除脑实质和血管内Aβ的同时脑血管壁受损所致。其发生的主要危险因素之一为APOEε4携带数量，APOEε4纯合携带者被列为Aβ单抗慎用人群，其发生ARIA的风险较杂合携带或未携带者明显升高［18］，建议Aβ单抗类药物使用前应完成APOE基因型检测，并严密监测用药期间可能出现的ARIA等不良反应。

除APOE基因外，已有80余个AD风险基因被报道［19］，根据风险程度可分为高风险、中风险和低风险基因。APOEε4/ε4为目前公认的AD唯一高风险基因，中风险基因包括APOEε3/ε4、APOEε2/ε4和TREM2R47H等，低风险基因包括ACE、BIN1、PLCG2和CD33等。绝大部分风险基因对AD发病风险的贡献度有限，不建议常规对痴呆患者进行中、低风险基因检测，对于基因检测中发现的AD中、低风险基因位点序列变异的解读需谨慎。

推荐1：有明确家族史、早发AD及合并特殊临床表型的AD患者应进行基因检测。

推荐2：PSEN1突变是ADAD的主要基因型；对于APP、PSEN2基因新发序列变异的致病性判读需谨慎，建议进一步完成家系共分离及功能验证。

推荐3：临床诊断的ADAD患者未发现PSEN1、PSEN2和APP基因突变时，建议进一步筛查其他神经变性病相关致病基因。

推荐4：APOE基因型检测可用于轻度认知障碍患者风险分层，预测其向AD转变的风险；Aβ单抗类药物治疗前需完成APOE基因型检测，以告知发生ARIA的风险。

（二）额颞叶变性

额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，发病年龄在40～80岁，是早发性痴呆的第2位、变性病性痴呆的第3位原因［20］。FTLD包括3种主要的临床亚型，即行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant of frontotemporal dementia，bvFTD）、进行性非流利性失语（progressive non-fluent aphasia，PNFA）及语义性痴呆（semantic dementia，SD），其中PNFA和SD可归为原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA）；此外，FTLD常与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）等疾病重叠［21］。

遗传因素在FTLD的病因及发病机制中起重要作用，约30%FTLD具有家族史，主要遗传模式为常染色体显性遗传。迄今已发现10余个FTLD致病基因，C9ORF72、MAPT和GRN是最常见的致病基因，其他包括TBK1、VCP、CHMP2B、FUS、SQSTM1、TARDBP、CHCHD10、TIA1和CCNF基因等。C9ORF72基因（MIM：614260）所致FTLD约占遗传性FTLD的20%～30%［22］，非编码区第1外显子内GGGGCC六核苷酸重复扩展突变大于30次致病，占高加索人群遗传性FTLD-ALS的25%，散发性FTLD-ALS的6%［23］。该基因突变在亚洲人群报道较少，而近期中国FTLD大队列研究发现C9ORF72动态突变为FTLD最常见的致病基因突变，占5.2%［24］。MAPT基因（MIM：157140）所致FTLD约占遗传性FTLD的5%～20%［22］，目前已报道致病或可能致病突变达50余种。MAPT基因编码微管结合tau蛋白，大多数突变位于9～13号外显子，即位于或临近微管结合区域，破坏tau蛋白与微管相互作用的能力，而非编码区致病突变主要聚集在10号外显子剪切突变，导至不同亚型的tau蛋白比例失衡［25］。GRN基因（MIM：607485）所致FTLD约占遗传性FTLD的5%～25%［22］，目前已发现致病或可能致病突变达81种。GRN基因编码颗粒前体蛋白（progranulin，PGRN），大多数突变为移码、剪接和无义突变［25］，导至PGRN功能丧失或单倍体功能不足而致病［26］。FTLD常见致病基因与临床表型、影像学和病理学的关系总结见表3。其他罕见的基因突变如CHCHD10、TBK1等在中国人群FTLD患者中也有少量报道，但解读这些较罕见的基因突变致病性时需谨慎。

FTLD中遗传性最强的是 bvFTD，其次是 FTD-ALS、PPA和FTD-PD表型［4］，其不同临床表型与致病基因突变位点之间存在关联，见表4。临床上最常见的bvFTD亚型可见于多个致病基因突变，其中最常见的为MAPT和GRN，也可见于C9ORF72、CHCHD10、TBK1、VCP、CHMP2B、OPTN、UBQLN2、CYLD和TIA1；PPA暂无明显的家族聚集倾向；FTLD-ALS亚型中C9ORF72动态突变和TBK1突变较常见；FTLD-PD亚型中需重点关注MAPT突变，可导至与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森综合征，其次，GRN和C9ORF72突变也可呈现FTLD-CBD表型。

推荐5：具有明确家族史的FTLD患者推荐基因检测。

推荐6：散发性bvFTD患者重点关注MAPT、GRN和C9ORF72；散发性FTD-ALS患者重点关注C9ORF72和TBK1；散发性FTD-PDS患者重点关注MAPT和GRN；仅推荐有明确家族史的PPA患者进行基因筛查。

推荐7：FTLD患者如高度怀疑携带致病基因突变，二代测序无阳性发现时，应通过RP-PCR完成C9ORF72重复次数检测。

（三）朊蛋白病

朊蛋白病（prion disease），是一种人和动物共患的致死性神经系统变性病，由错误折叠的朊蛋白（PrPsc）导至大脑出现致命性损伤，主要病理表现为受累脑组织海绵样变性、胶质细胞增生及PrPsc在中枢神经系统的沉积［27］。人类朊蛋白病主要包括克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、格斯特曼综合征（Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS）、致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）和库鲁病等［28］。其中，由PRNP基因突变导至的遗传性朊蛋白病包括家族性CJD（family CJD，fCJD）、GSS和FFI，呈常染色体显性遗传。CJD是朊蛋白病中最常见的疾病类型，包括散发性CJD（sporadic CJD，sCJD）、fCJD和医源性CJD，sCJD是最常见的类型，主要临床表现为快速进展性痴呆、肌阵挛和共济失调［28］；GSS主要为小脑性共济失调、认知障碍；FFI主要为进行性睡眠障碍和自主神经功能失调。

PRNP基因（MIM：176640）突变类型包括错义突变、Pro-His-Gly-Gly-Gly-Trp-Gly-Gln八肽重复序列插入（octa-peptide repeat insertion，OPRI）及缺失（octa-peptide repeat deletion，OPRD）突变等，呈常染色体显性遗传，目前已报道60余种致病性突变及多种影响临床表型的常见多态位点［29］。E200K突变是最常见的PRNP致病突变位点，患者发病年龄较早，常表现为快速进展性痴呆、小脑性共济失调、精神行为异常、肌阵挛、锥体束受损，可伴有帕金森样症状、肌张力障碍、睡眠障碍等；D178N突变患者的临床表型与129位点氨基酸序列相关：如D178N-129V常导至fCJD，而D178N-129M常表现为FFI［30］；P102L是GSS中最常见的致病突变位点，病情进展较缓慢［29］；V180I、T183A突变的临床表现和病理改变与sCJD相似［31］；E200K和T188K为国内fCJD最常见的突变位点［32］；PRNP基因在51～91位氨基酸序列发生2～12个OPRI或2个OPRD时，可导至fCJD、GSS等疾病，以进展性认知障碍、小脑性共济失调、锥体束受损和锥体外系症状为主要特点，该突变还可导至HD表型，也是类亨廷顿病综合征（Huntington disease-like syndrome 1，HDL1）的致病基因突变［33］，129MM基因型携带者发病年龄较早，而129VV携带者则相对较晚［34］；129位氨基酸序列对sCJD患者表型亦有影响，sCJD携带129MM的患者常表现为快速进展的认知障碍，而携带129VV或129MV基因型的患者则表现为缓慢进展的认知障碍和共济失调［29］。

推荐8：临床考虑朊蛋白病患者建议常规采用Sanger或靶向测序筛查PRNP基因，无阳性发现时建议进一步采用巢式PCR鉴定有无OPRI或OPRD突变。

推荐9：129位氨基酸位点检测可协助判断表型及预后。

（四）亨廷顿病

亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，依据发病年龄可分为青少年型（≤20岁）、成年型（21～59岁）和老年型（≥60岁）。典型症状包括舞蹈样症状、认知障碍和精神行为异常，部分患者早期舞蹈样症状不明显，可表现为肌张力障碍、帕金森样表现、共济失调等；部分患者认知障碍可早于运动障碍出现，主要表现为执行力和注意力损害；精神行为异常表现为抑郁、易激惹、淡漠，也可出现躁狂、攻击行为、强迫、焦虑、幻觉、妄想等［35］。

HD由位于4号染色体的HTT基因1号外显子内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致［36］。CAG重复次数在正常人中≤26；当CAG重复次数为27～35时，不会发病但传递给子代时CAG重复次数可扩增，子代可能发病；CAG重复次数为36～39时，不完全外显，部分携带者会发病；CAG重复次数≥40时，临床完全外显，携带者均会发病［37］。该突变可采用毛细管电泳进行检测。HD患者CAG重复次数通常超过36次。由于CAG重复在亲代传递给子代过程中可出现扩增，因此HD家系常存在遗传早现现象，即子代较亲代发病年龄提前、进展更快、表型更重［38］。

临床疑诊HD，但HTT基因检测为阴性的患者称为类HD表型患者，需进一步与HDL1、HDL2、C9ORF72-FTLD等疾病进行鉴别［39］。HDL1发病年龄早于HD，为20～45岁，与PRNP基因突变相关，其中从PRNP基因CDS序列插入192个核苷酸导至的8-OPRI最为常见［33］；HDL2由JPH3基因的CTG重复扩展突变导至，当扩增超过39次时可诊断HDL2［40］；C9ORF72-FTLD临床异质性显著，部分表型可与HD高度重叠，易与HD混淆。但C9ORF72突变类HD表型患者其起病年龄常早于C9ORF72突变相关FTLD，且病程中更少出现ALS相关症状，而认知障碍症状则更突出。此外，C9ORF72突变的HD表型中出现舞蹈样症状和肌张力障碍的患者发病年龄更早［41］。

推荐10：临床拟诊HD患者推荐采用毛细管电泳筛查HTT基因CAG重复扩展突变；如无阳性发现，需进一步筛查HDL相关基因、C9ORF72基因、共济失调相关基因等。

（五）NIID

NIID是一种罕见的以中枢及周围神经系统、内脏等器官内嗜酸性透明包涵体形成为特征的变性病［42］，大部分为散发，部分可呈常染色体显性遗传。2019年，国内学者发现人类特异的NOTCH2NLC基因5端GGC异常重复扩增与该病相关，当重复扩增＞66次时可诊断NOTCH2NLC相关NIID［43］，我国95%以上的NIID患者为NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变所致，临床上常采用RP-PCR和气相色谱聚合酶链式反应（gas chromatography-polymerase chain reaction，GC-PCR）方法检测。

NIID临床表现具有高度异质性。根据患者首发症状及主要临床表现，可分为认知障碍、运动障碍、肌无力及发作性症状4种亚型，其中认知障碍型在NIID中占比达38.1%，且认知障碍症状可在49.4%~78.5%的患者中出现［44-45］。NIID患者以皮层下痴呆症状更为显著，疾病早期更易出现执行功能受损及近记忆力减退［42］。需要注意的是，NIID患者可出现发作性意识障碍、卒中样发作、脑炎样发作等发作性症状［44］，或早期可出现自主神经症状，如直肠或膀胱功能障碍、恶心呕吐、瞳孔缩小、晕厥/直立性低血压等，当疾病进展过程中出现认知障碍症状而就诊时上述症状容易被忽略，因而被误诊为AD、FTLD或VD等［43，46］。NIID的影像学特征为DWI皮髓交界区绸带征［44-45］，部分患者表现为中重度脑白质病变，肌无力型患者早期头颅MRI多正常［44］。超过90%的NOTCH2NLC基因突变携带者肌电图检查可发现多发周围神经病变，其中50%为亚临床电生理改变［44］。皮肤活检可发现p62（+）、泛素（+）包涵体，电镜下为无膜结构的纤维样物质，但此种包涵体亦可出现在脆性X相关震颤／共济失调综合征（FXTAS）患者中。如病理阳性但未发现NOTCH2NLC基因突变时，应进一步完善FMR1基因检测排除FXTAS。

推荐11：认知障碍合并发作性症状、自主神经症状和/或运动症状时，且DWI显示皮髓交界区高信号或发现中重度脑白质病变，建议完善电生理检查和皮肤活检，同时采用RP-PCR或GC-PCR检测NOTCH2NLC基因GGC重复扩增次数。

（六）遗传相关的血管性认知障碍

血 管 性 认 知 障 碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指由脑血管病及其危险因素导至的认知功能障碍，包括从轻度认知障碍到痴呆的整个过程。其中，遗传相关的VCI通常由单基因致病突变导至［47］，常见类型如下：

1.伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）：最常见的单基因遗传脑小血管病，呈常染色体显性遗传，其致病基因为NOTCH3基因（MIM：600276）。典型临床表现为偏头痛，反复小卒中、情感障碍及阶梯样或缓慢进展的认知障碍，罕见症状包括痫性发作、CADASIL昏迷、脊髓病变等［48］。双侧颞极和外囊受累是其相对特异性的改变。皮肤活检发现血管平滑肌细胞内嗜锇颗粒（granular electron dense osmiophilic material，GOM）沉积是诊断CADASIL的金标准［49］。NOTCH3基因致病突变（错义、小缺失及插入突变）通常导至NOTCH3蛋白EGFR域丢失或获得新的半胱氨酸，从而产生5或者7个半胱氨酸残基［50］。奇数半胱氨酸的形成打破原有的二硫键结构导至NOTCH3构象改变，同时使其多聚化特性增加。与 EGFR7-34区域内致病变异相比，EGFR 1-6区域内致病变异携带者卒中发病年龄更早、脑白质病变负荷更重、存活率更低［51］。临床症状较轻、发病年龄较晚或伴有血管危险因素的患者也不能排除CADASIL的诊断［52］。

2.伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）：一种罕见的常染色体隐性遗传脑小血管病，由HTRA1基因（MIM：602194）纯合错义、无义、移码突变或复合杂合突变所引起［53］。HTRA1基因编码丝氨酸蛋白酶同源三聚体，通过调节转化生长因子-β信号通路维持脑小血管的完整性。患者以男性居多，表现为青春期弥漫性脱发，反复腔隙性卒中，早发血管性认知障碍及颈椎、腰椎退行性变相关的腰背痛［54］。MRI可观察到弥漫性脑白质病变、多发腔隙性梗死、微出血，通常不累及U型纤维，部分患者亦可累及颞极和外囊。病理学检查可发现血管周围呈松“双环样”改变，而无GOM的沉积［55］。HTRA1相关疾病除CARASIL外，还包括其杂合突变导至的HTRA1常染色体显性遗传病（AD-HTRA1）。HTRA1杂合突变可能通过负性显性效应导至HTRA1激活级联反应受损或无法形成稳定的三聚体［56］。除有家族史外，杂合子HTRA1相关脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的临床特征与散发性CSVD相似，其平均发病年龄大于20 岁，出现认知障碍比例低，且通常缺乏早发性脊椎病和脱发等神经系统以外的症状。由于该病发病较晚且血管危险因素比例高，其家族史可能被忽视［57］。

3.伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（cathepsin-A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy，CARASAL）：一种极罕见的常染色体显性遗传性脑小血管病，由CTSA基因（MIM：613111）突变所致［58］，目前报道的该基因致病突变均为错义突变，分别是R325C和G182R。临床上多于30~50岁起病，可表现为偏头痛、步态异常和脑卒中等。MRI显示脑白质病变累及脑干和皮层下白质，多不累及颞极，U型纤维豁免［59］。

4.视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现（retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations，RVCL-S）：一种常染色体显性遗传多器官小血管病，由TREX1基因（MIM：606609）移码突变导至［60］。目前已报道的致病突变包括：V235fs、T236fs、T249fs、T270fs、T284fs和L287fs。该病主要累及眼、脑和肾脏的微血管，同一家系的患者可能因症状不同就诊于不同科室，导至误诊率高。通常在 20 岁左右发病，表现为血管性视网膜病变和雷诺现象引起的进行性视力障碍；35~40岁出现多发内脏器官疾病，如肾病、肝病、胃肠道出血导至的贫血、偏头痛和亚临床甲状腺功能减退症等［61］；40~50岁出现脑小血管病的临床表现等。MRI可见伴占位效应的环状强化病灶，伴或不伴结节状强化的点片状脑白质高信号，CT可见白质内钙化［62］。

5.法布里病（Fabry disease）：一种X连锁隐性遗传的溶酶体贮积症，是由于X染色体上GLA基因（MIM：300644）突变引起的溶酶体α-半乳糖苷酶A缺乏，造成糖鞘磷脂在多脏器贮积，引起多脏器病变甚至危及生命。GLA突变形式有错义、无义、部分缺失、插入和可变剪切突变等［63］。该病以男性发病为主，临床表现可分为两型：（1）经典型：残余α半乳糖苷酶活性＜1%正常值，通常多系统受累，儿童青少年期起病，表现为感觉异常、出汗异常（少/多汗）、角膜营养不良/晶状体浑浊、皮肤血管角质瘤以及心脑血管（如心肌病、卒中等）和肾脏疾病（如蛋白尿、尿毒症）等［64］。（2）迟发型：具有不同水平的α半乳糖苷酶活性，通常受累较轻，疾病表现可能仅限于单个器官，多40~60岁之后发病［65］。基底动脉延长扩张是 Fabry 病的常见影像学特征；Pulvinar征是该病的特异性征象，即T1加权呈现双侧丘脑枕高信号［66］。典型病理改变是组织内出现糖鞘磷脂结晶沉积，光镜下可见组织细胞空泡样变性，电镜下可见胞质内充满嗜锇“髓样小体”［67］。

6.Ⅳ型胶原蛋白A1/2 脑小动脉病（collagen 4A1/2 microangiopathy）：一种常染色体显性遗传脑小血管病，由COL4A1基因（MIM：120130）和COL4A2基因（MIM：120090）突变所致，多数致病突变是错义或无义突变。患者发生卒中的平均年龄为30~40岁，其中出血性卒中是缺血性卒中的2倍。脑出血发病年龄跨度较大，与体力活动、外伤和抗凝治疗相关，该病可在婴儿期、儿童期出现，临床表现包括脑穿通畸形、偏瘫、发育迟缓、认知障碍、癫痫及颅内出血等，其他表现包括脑内动脉瘤、蛋白尿、肾功能不全、肾囊肿、肝囊肿、局灶性视网膜出血、早期白内障或眼前段发育异常等。MRI可见颅内动脉瘤、脑白质病变、脑穿通畸形、颅内出血及微出血等［68］。组织病理学检查可见毛细血管基底膜增厚和局灶性破裂，基底膜在真皮-上皮交界处和肾小管异常扩展等［69］。

7.淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）：一组以淀粉样蛋白在软脑膜、皮质动脉及小动脉壁中沉积为特征的疾病。APOE4基因型是目前较明确的散发性CAA的危险因素；而遗传性CAA通常呈常染色体显性遗传，可分为Aβ遗传性CAA和非Aβ遗传性CAA，前者由APP基因突变引起，后者指由各种淀粉样肽（如AGel、ACys、ATTR、ABri和ADan等）沉积导至的CAA，分别由GSN（MIM：137350）、CST3（MIM：604312）、TTR（MIM：176300）和ITM2B（MIM：603904）基因突变引起［70］。遗传性 CAA 的共同特征是小的皮质梗死和复发性脑叶出血，同时可出现认知功能减退。MRI可见脑叶出血、脑小血管病、脑组织表面铁沉积和皮层下梗死等［71］。脑膜和皮质小血管壁内的淀粉样肽沉积是CAA的特征性病理改变［72］。不同类型的遗传性CAA其临床表型也存在异质性，见表5。

推荐12：血管性认知障碍患者如有明确家族史，或者呈现特殊临床表型及影像学特征，推荐行基因检测明确是否携带致病基因突变，必要时需完成相应病理检查以明确诊断。

推荐13：基因检测发现NOTCH3突变但半胱氨酸数量未发生改变时需谨慎，建议根据其他检查（如皮肤活检）进一步确认CADASIL的诊断。

推荐14：对于不明原因反复发生的腔隙性梗死、严重脑白质病变，伴早秃、腰痛、颈椎病的患者，无论其是否具有家族史，均应筛查HTRA1基因；突变后酶活性及其形成三聚体的能力评估有助于确定HTRA1杂合变异的致病性。

推荐15：血管性认知障碍患者如出现多器官系统受累，需重点关注TREX1、COL4A1/2、GLA等基因。

推荐16：临床考虑CAA患者推荐行APOE、APP、GSN、CST3、TTR、ITM2B等基因检测。

临床诊断为认知障碍患者如需基因检测，针对变性病痴呆，若患者发病年龄早、合并特殊临床表型或存在明确的家族史，则应根据其具体的临床表型选择基因Panel、Sanger单基因测序或多核苷酸重复扩展突变检测；针对非变性病性痴呆，若存在阳性家族史或可疑家族史，或特殊临床表现（如累及多系统等）或特殊的影像学改变等需要完成靶向或Sanger测序。详细的基因诊断策略见图1。