降低医疗负担，改变患者结局 2024年8月，NMPA发布了《肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）》。《癌症筛查体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则》，它来了！相比于征求意见稿，变化非常大（连名字都改了，你说能不大吗？）。更强调癌症筛查是一个包括了“筛查前、中、后”的系统，每个环节的评价都很重要。更强调癌症筛查的获益，对clinical utility的要求更严了，也关注的安全性。对于一些新技术、新方法、新癌种，从征求意见稿的“完全不可能”变成了“也许能试试”在这些大方向下，有些细节的调整也非常有意思，大家可以忘掉征求意见稿的解读，从头看起。PS：这篇仅代表个人观点。如果我俩理解不一样，那么你是对的。欢迎留言区探讨。 ——先点赞、推荐吧，看完怕大家忘了—— - 可通过实现疾病早发现、早诊断、早治疗，从而降低疾病死亡率，甚至发病率，改善人群生存质量
相比于征求意见稿的“高发病率”，正式稿替换成了“疾病负担严重”。发病率反映的是“患病人群规模”，“疾病负担”强调对健康/经济的摧毁能力。这个表述的调整反映了“筛查优先级”的理解，引导大家将目光放在通过早筛能真正改变患者生存结局的癌症，而非单纯追求覆盖人群规模。- 对人源样本中特定的生物标志物进行体外定性/定量检测
- 对无症状受试者是否罹患相关癌症和/或癌前病变进行评估
1. 明确受试者为无症状人群；2. 对“癌前病变”不进行强制要求；3. 删掉了“对罹患相关肿瘤的风险进行评估”，彻底断掉了“遗传风险检测”拿筛查证的口子。- 应根据癌症特点确定相关风险因素，结合被测生物标志物特性以及产品临床性能水平等，明确筛查试剂的适用人群。
- 癌症风险因素的确定应充分参考诊疗指南、诊疗规范、筛查指南等权威文献的建议。
相比征求意见稿，大幅简化了描述，将原有全人群的“一定年龄、性别条件”也认为是“相关风险因素”之一。但是在《结直肠癌筛查注册审查指导原则》里保留了原有描述。- 不同阶段癌症均有行之有效的干预方案，且早期治疗效果优于晚期治疗，早期治疗能显著降低死亡率
相比征求意见稿，明确了早筛的最终获益要落在“死亡率降低”上（这一点在后面会反复提及），同时删掉了“自然史清晰，有足够长的临床前期和可被识别的疾病标识”，再次明确了对“癌前病变”的解绑。相比征求意见稿，最大的变化是删掉了对于“其他癌种”的否定性描述，打开了申报其他癌种筛查证的可能性。目前看到的是9个癌种（如果有遗漏，还请大佬们补充）- 国家癌症中心筛查指南：结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝癌
相比征求意见稿的“与已有筛查方法完全一致”，模糊的感觉是放宽了点，但具体要说放宽了哪儿，我也说不上来。相比征求意见稿，明确了临床试验机构的数量要求，去掉了“顺序入组”的要求，同时解绑了“入组样本肿瘤检出率与同时期流行病学研究结果一致”的要求。- 采集所有入组受试者的样本，采用试验体外诊断试剂进行检测
- 根据前期研究结果，结合目标癌症疾病进程特点等因素设定随访时间
相比征求意见稿，不再强制要求在临床试验开展前确定产品的筛查频率，并同步解绑了“筛查频率”和“随访时间”之间的关联。- 样本量（最低总例数）=总样本例数/（1-可能的脱落比例）
- 总样本例数=二者取高值：阳性最低样本数/发病率；阴性最低样本数/（1-发病率）
相比征求意见稿，对于样本量的计算不局限在“单组目标值公式法”，为一些患病率较低的癌种采用描述性统计方法进行计算提供了空间。- （新增表述）针对不同的癌症、不同的适用人群等，性能评价指标可能有不同的侧重
相比征求意见稿，再次解绑了“与同时期流行病学调查结果相符”的要求，同时给出了“不同癌种可以在性能上有不同侧重点”的空间——比如有的癌种可以更侧重PPV，有的则可以更侧重NPV。- 诊断或随访过程中相关并发症、辐射暴露等伤害及其发生概率
6. 诊断性能评价（灵敏度、特异度），支持亚组的富集入组7. 被测标志物性能评价，包括阳性符合率、阴性符合率，支持与同类已上市产品进行对比。这里增加了一个“不能进行上述对比试验”的口子，可能是给新兴方法预留的。- 结合成本效果比以及受试者接受度进行综合分析，评价风险和获益
相比征求意见稿删掉了专门的“上市后研究”，但基本的内容其实都保留了下来。从这里开始，拿筛查证就要上难度了——当前，前面的也不容易，只是后面的更难。- 阳性受试者有适当的、可及时开展的疾病诊断方法及相应治疗干预措施
加入了对“筛查过程”中的安全性评价，比如筛查用样本采集。对RCTs的要求依然不变，虽然也有一些“捷径”，但如果是“首个”，基本不用考虑非RCTs。相比征求意见稿，短期获益评价去掉了“可进行局部手术/治疗患者比例变化”这个可选项，长期获益评价去掉了生存率提高。更为聚焦了。这四个核心指标也是目前国内外评价clinical utility时比较公认的：分期前移、晚期癌症发病率、癌症死亡率、全因死亡率关注发病率、死亡率的获益，并要求关注和优化筛查频率。基本意味着这类癌种的筛查产品会带一个上市后的作业做附条件审批。相比于之前征求意见稿的“否定态度”，这一次变成了客观的“中立态度”- 阳性检测结果组织溯源的准确性，在临床研究中充分论证组织溯源准确性满足要求
- 阳性受试者的后续诊断，包括了适当的、可及时展开的疾病诊断方法及相应治疗干预措施，诊断流程，预期确诊时间，确诊过程中并发症、辐射暴露的发生
- 错误结果（假阳性/假阴性/癌种误判）带来的额外风险及心理负担
虽然没有明确给出范例，但从这些表述可以做一些推论：1. 同一系统的多联筛可能会是比较容易的突破口，比如消化道5癌。3. TOO（组织溯源）不仅是must have，而且极有可能会有一个很高的标准线（比如85%以上？）从征求意见稿到正式稿，历时一年半，中间有不少认识的朋友参与了讨论、提了意见并最终被采纳。对比两版，不管是CMDE的认知还是企业的认知，都有了很多的成长。和本篇配合食用的学习笔记如下，可能会对一些朋友有帮助：完整的PDF版可以在我这拿到，有需要的朋友联系我。癌症筛查的证一定比辅助诊断的证难拿，短期在商业化上能带来多大的差别，不好说。但如果大家都不去拿筛查证，这个行业就永远不会有希望。拿证的人多了，行业的正确规则才能被逐渐树立起来，才能让筛查归于筛查，诊断归于诊断。
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