非小细胞肺癌(NSCLC)作为全球发病率和死亡率最高的癌症之一,其治疗领域虽因新型疗法使非转移性患者生存率提升,但疾病复发仍是主要临床难题。根据疾病分期差异,可手术切除的早期(I期)患者5年生存率可达75%,而晚期(III/IV期)患者预后显著恶化(20%和6%),复发者生存率更不足30%。这一现状凸显了预防和复发的早期发现在早期NSCLC管理中的核心地位。传统的治疗和监测策略依赖于影像学和临床评估,但这些方法在疾病进展的早期检测中敏感性有限。而液体活检技术通过检测微小残留病灶(MRD),实现了在传统方法尚未发现异常时,从分子层面捕捉肿瘤动态,为肺癌精准监测开辟了新路径。 近日,杂志npj Precision Oncology上发表了一篇题为“A comprehensive overview of minimal residual disease in the management of early-stage and locally advanced non-small cell lung cancer”的综述文章。这篇文章重点综述了目前支持MRD在非转移性NSCLC治疗中使用的证据,并概述了广泛临床采用MRD仍需要的缺失证据,以及MRD检测的未来发展方向。 图片来源:npj Precision Oncology MRD检测主要依赖于循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析。ctDNA是肿瘤衍生的细胞游离DNA(cfDNA)的一部分,在血液中含量极低,尤其是在早期癌症或早期术后复发中。因此,ctDNA-based MRD检测需要高度敏感的技术。利用ctDNA分析检测MRD的方法分为肿瘤知情方法与肿瘤未知方法。 肿瘤知情方法即依赖于肿瘤组织的特定基因组分析,如全基因组测序(WGS)或全外显子组测序(WES),然后使用定制PCR面板或靶向NGS在血浆中纵向追踪特定的肿瘤突变。这种方法特异性高,但需要高质量的肿瘤组织,且可能无法捕获新出现的与治疗相关的突变。靶向NGS平台检测限(LoD)可低至0.001 - 0.02%肿瘤分数。基于WGS的肿瘤信息平台,提供了更广泛的基因组覆盖范围,并利用先进的计算方法将LoD低至0.0001%。最后,基于混合捕获的平台可实现低于0.0001%的灵敏度。 肿瘤未知方法,则为基于血液的检测,不需要事先的肿瘤测序,而是使用预定义的常见癌症相关基因组或表观基因组改变的panel。这些方法具有更广泛的应用性,但可能因缺乏个体化而降低敏感性。 商业化的MRD检测方法。 图片来源:npj Precision Oncology 现有研究证实,基于ctDNA的MRD检测在NSCLC术后监测中具有临床可行性,但其检出率受肿瘤生物学特征、检测技术和采样时机等多因素影响。值得注意的是,I期患者因ctDNA释放量有限导至检出率偏低。系统综述显示I-III期患者术后ctDNA-MRD检出率为6%-46%,其中动态监测较单次检测显著提升灵敏度(如追踪已知突变可使敏感性从58%提升至94%)。 然而,MRD检测在临床推广仍面临关键挑战:假阴性率居高不下,且深度测序中克隆性造血(CHIP)可能引发假阳性干扰。未来研究需重点解决三大核心问题:优化检测技术方案、确立最佳采样时间窗,以及建立科学可靠的ctDNA定量阈值标准。 越来越多的证据表明,MRD可作为NSCLC疾病活动和生存预后的替代标志物。荟萃分析显示ctDNA阳性与复发风险及死亡率显著相关,而ctDNA清除则提示良好预后。一项关键前瞻性研究证实MRD状态与无病生存期(DFS)高度相关,其阴性预测值(NPV)和阳性预测值(PPV)分别达到96.8%和89.1%。 但需注意,当前MRD检测仍存在局限性——早期患者NPV偏低使得阴性结果不能排除复发可能。临床转化面临三大核心挑战:术后检测时机缺乏共识、肿瘤进展的ctDNA阈值未明、需通过多中心研究验证动态监测方案(涵盖术前至辅助治疗全程)对检测效能的提升作用。 对于可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者,新辅助化疗免疫治疗已成为重要治疗策略之一。临床研究数据表明,新辅助治疗过程中ctDNA的清除与患者更优的PFS和OS显著相关,且术前ctDNA阴性患者即使未达到病理完全缓解(pCR)的情况下,其预后仍优于阳性患者。不过值得注意的是,约50%实现ctDNA清除的患者并未获得pCR,提示ctDNA状态可能无法完全反映肿瘤负荷,其独立预后价值仍需广泛验证。 现有证据显示,ctDNA清除虽展现出良好的预后预测潜力,但其作为独立生物标志物的可靠性仍需进一步验证。由于ctDNA阴性结果不能等同于肿瘤完全清除,目前尚不能将其作为疗效评估的唯一标准,这突显了开展更多大规模验证性研究的必要性。 研究表明,动态监测ctDNA水平在预测肿瘤复发方面较单次检测具有显著优势。通过荟萃分析发现,采用混合捕获NGS技术的ctDNA纵向监测复发敏感性达76%,而基于扩增子NGS的方法则为77%,其敏感性范围在50%-100%之间,这种差异可能源于疾病分期、分子特征、治疗方案、监测周期及检测技术等因素的异质性。值得注意的是,这种纵向监测策略不仅展现出较高的预测灵敏度,还能较影像学检查更早发现分子水平的复发迹象,这为其作为临床早期预警工具提供了重要依据。 随着MRD检测技术的进步及其预后价值的确认,基于ctDNA分析的个体化辅助治疗策略正在发展。LOCAL试验证实,对持续ctDNA阴性的可切除NSCLC患者实施治疗降级可获得良好生存结局,有效避免过度治疗;而对基线ctDNA阳性或治疗后未清除的高危患者,则可能采用治疗强化策略。不过,这些方案仍需通过大规模随机对照试验验证其有效性。 目前,多项针对早期和局部晚期可切除NSCLC的大型临床试验正在开展,旨在进一步明确ctDNA分析在指导(新)辅助治疗决策中的价值。这些研究有望优化治疗方案,在保证疗效的同时减轻患者的临床和经济负担。 基于MRD的NSCLC管理的假设工作流程。 图片来源:npj Precision Oncology 液体活检在NSCLC诊疗中展现出多重价值,不仅可用于诊断,还能通过MRD检测实现分子水平的疾病监测。研究证实ctDNA阳性与较差的RFS和OS显著相关,而动态监测能提升复发预测的敏感性。这种纵向MRD评估为治愈性治疗后的NSCLC患者提供了精准的风险分层和个体化管理方案,既有助于早期识别高风险患者实施强化治疗,又能避免低风险患者的过度治疗。但目前该技术仍存在假阴性率高、标准化不足和监管审批有限等挑战,需通过大规模前瞻性试验验证其临床价值并优化应用成本。 要实现MRD指导的治疗策略常规化,必须证实治疗降级在生存获益上的非劣效性。鉴于ctDNA清除与pCR的不一致性,需建立整合ctDNA动态变化、病理和影像评估的综合生物标志物体系。同时,确定辅助/新辅助治疗中MRD评估的最佳时机和方法对精准风险分层至关重要。虽然现有证据多来自回顾性研究,但MRD检测已展现出改变非转移性NSCLC临床决策的潜力,未来需通过前瞻性研究填补证据空白,推动其在精准医疗中的实际应用。 |