前阵子，国内一家IVD企业展现了一款尿检AD的筛查产品，引起了笔者一些思考，根据其临床数据灵敏度75.7%，特异性91%，并且有一些区域的验证效果，虽目前对其的准确度存有疑虑，但从筛查市场和尿检的初级阶段这两个角度来看，还是极具突破意义的，回想血检AD的发展史，不正是从星火开始，到如今的“中火”状态，再到有望升级“大火”来全面铺设筛查的管道，为阿尔茨海默病的防控做好先锋队，都有相似的成长路径。 2023年在经历了卫材/渤健的Lecanemab 和礼来Donanemab的三期临床试验结果，AD筛查和诊断的先锋性再次水涨船高，尤其是筛查的地位史无前例，对应的市场也全面激活，只待精准的技术产品。另外一方面，全球人口老龄化加剧是不争的事实，以AD为主的老年痴呆疾病持续增加也是事实，国家政策层面在《健康中国行动（2019-2030年）》提出预防和减缓老年痴呆发生，鉴于AD的确切发病机制上不明确，早诊早干预是有效缓解的最佳手段。 彼时AD主要诊断方法是要依赖于临床症状以及脑脊液检测，但这种方法虽是标准，但也存在入侵性强、成本高等限制，若疾病多数在症状明显时确诊，显然对防控工作不利。于是，探索比较容易形成规模性的筛查或诊断方式成为趋势，血检是第一个方向，可追溯到上世纪80年代，因为研究人员发现血液当中的β-淀粉样蛋白（Aβ）和异常磷酸化的tau蛋白与AD相关。 AD血检的懵懂时期 AD药物的突破进程和AD血检的燎原之势，两者相向而行共同为AD的防控事业献策献力，无论谁先到，都是协同互进的盛景。药物完全突破之时，血检依然有取代现有金标准的任务；血检成为筛查主流方式之际，现有的AD药物也能发挥最大的效果。 回到上述的时间节点，彼时的检测技术灵敏度不足，血液中的蛋白含量又远低于脑脊液，难以检测，制约了这个重大发现。尽管有许多仁人志士在探索，但仍需要时机的到来。 2000年后分子生物学的发展，血液检测的灵敏度和准确度的提高，应用到AD进一步明确血液中Aβ42/Aβ40 比值和磷酸化Tau 蛋白与之相关。十年后，在二代测序和质谱技术的加持下，血检方法终于确立其的历史地位，同时，更多的生物标志物被探索发现，例如神经丝轻链（NfL）。 反观，和许多行业一样，国内检测技术起步相对较晚，重点学习、验证这些技术和生物标志物的适用性，2018年国内开发出基于质谱技术的Aβ检测方法，并发现中国特有的Aβ亚型分布差异，2022年发现了胶质纤维酸性蛋白（GFAP）；也有相应的进步成果。 总体而言，无论国内还是国际，相比于脑脊液替代标志物的，血检还有一段路要走。但不妨碍许多血液检测产品的获证推出，为前期筛查市场探路，随着技术更迭和政策宣导执行，属于血检的筛查时刻应该不远了。 尿检萌芽兴起 值得一提的是，无论筛查还是诊断，都要围绕早检和精准这两点要求。因此现阶段技术更迭和创新是必要的，检测手段更多，更有利于这两点要求的实现。 尿检AD也是恰逢其时，如同当时80年代的血检一样，正在应运而生，不过不同于过往，现在例如AI等更多跨学科技术的参与，会加快尿检AD的发展，不需要血检那样经过40余年的沉淀。其最大的优势是对筛查应用市场更有适应性，无创且最易获取，只要成本到位就能铺开。作为筛查的一种最具潜力的检测方式，充满着期待。 和血检初期一样，尿检AD相关标志物浓度较低，检测灵敏度和特异性不足，且易受代谢产物的感染，制约着标准化检测方案，因此提高技术或寻找其他新的标志物成为攻坚方向。这方面的科研成果和小规模市场化也是有存在的。 2024年2月东华大学团队研发出一款AD早筛试剂盒，10-15分钟快速评价患病风险等级，其采用胶体金侧向免疫层析技术，基于单克隆抗体“双抗夹心法”，检测人体尿液中的神经丝蛋白（AD7c-NTP）和磷酸化Tau蛋白（p-Tau181）两种关键生物标志物的浓度水平，准确率超过95%；2023年4月，湖南乾康科技有限公司推出全球首款基于尿液检测、针对阿尔茨海默病高风险人群筛查的AD早筛试剂，填补了临床缺乏无症状期阿尔茨海默病筛查方法的空白，10分钟完成，采用超敏胶体金法。从目前公开的信息来看，其正在一定人群中积极试验推动取证，盼望。 尿检AD技术虽处于萌芽阶段，面临技术成熟度低、市场认可度不足等挑战，但其无创、低成本的天然优势使其人们有较充足的耐心，若能突破瓶颈，其有望替代血检成为主流筛查手段。 结语 根据Data Bridge Market Research的分析，全球阿尔茨海默病诊断市场将在2030年达到225亿美元；国内方面，据华福证券分析同时期将出现AD血检172亿元和PET检测72亿元的大致容量，国内国际增长速率大约都在9%左右，这和人口老龄化和检测技术的进步有密切关联。 血检和尿检AD作为筛查市场的重要手段，正是AD检测市场增量的重要推手，一种较为成熟，一种处在萌芽但更具潜力，似乎新老交替或两代长期共存的格局早已形成，更精准的检测技术或更特异性的生物标志物将陆续问世，共同为AD疾病的防控治疗保驾护航。 参考资料： 1.阿尔茨海默病血液检测发展，HIKIG Immune Tech，2025 2.医药生物行业深度报告《阿尔茨海默血液检测进入集中突破期，国内市场规模有望达百亿级别》，泽观Healthcare，2024 |
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