在肿瘤的预防与控制中，早期筛查与诊断占据着至关重要的地位。当今肿瘤治疗的前沿探索中，DNA甲基化肿瘤标志物作为一种极具价值的生物指标，日益凸显其在癌症初期识别、治疗方案选择以及预后判断方面不可替代的关键作用。 DNA甲基化是一种涉及DNA分子的共价修饰方式，其核心在于DNA甲基转移酶（简称DNMTs）的作用，它们会将甲基基团添加到DNA中CpG序列胞嘧啶的5'碳原子上，从而生成5-甲基胞嘧啶。这些CpG序列密集聚集的区域被称为CpG岛（CGIs），它们通常定位于结构基因的启动子区域及首个外显子附近。DNA甲基化标志物特指癌细胞内发生的DNA甲基化异常模式，这些异常变化贯穿于肿瘤从起始到进展的各个阶段。相较于传统的肿瘤检测标志物，DNA甲基化标志物展现出了更早的检测时间窗口、更少的侵入性检测手段以及更高的诊断准确性等优势。
肿瘤早期筛查 在肿瘤起始阶段，DNA甲基化异常即已显现，通过对与肿瘤演进相关的甲基化标志物的检测，能够为癌症的早期诊断提供有力支持。早在2008年，研究就已揭示结肠癌组织中SEPTIN9基因启动子区域存在不同水平的甲基化现象，并指出外周血中的SEPTIN9甲基化状态可作为结直肠癌早期筛查的有效手段。此外，通过分析痰液、血浆、血清或尿液等非侵入性生物样本中的DNA甲基化标志物，我们能够检测到包括肺癌、肝癌、胃癌在内的多种癌症的早期迹象。
肿瘤早筛甲基化检测流程 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： DNA甲基化技术为肿瘤的早期筛查开辟了一条高效、非侵入性的新途径，展现出广泛的应用潜力，已成功应用于结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌及宫颈癌的早期诊断与筛查中。（证据等级评定为2级；专家共识强烈推荐） 肿瘤辅助诊断 病理诊断，涵盖细胞与组织病理学检查，其准确性可能受限于样本质量及病理学家的专业判断。新兴的DNA甲基化检测技术，凭借其卓越的组织特异性和更高的敏感性与客观性，有效弥补了传统形态学诊断的不足。针对国内肺癌的研究揭示，当病理诊断存在不确定性时，采用穿刺活检获取的FFPE样本进行SHOX2和RASSF1A甲基化检测，可分别达到90.4%的特异性和89.8%的敏感性。 甲状腺癌在我国发病率较高，而甲状腺穿刺的形态学病理诊断一直是临床实践中的一大挑战。甲基化芯片技术的引入，为区分甲状腺病变的良恶性提供了有力工具，其敏感性高达94.3%，特异性为82.4%。此外，TIMP3、RARB2、SERPINB5、RASSF1、TPO和TSHR这六种基因的甲基化组合，在鉴别甲状腺乳头状癌与正常甲状腺组织时，展现出了91%的敏感性和81%的特异性。将穿刺病理诊断与甲基化检测相结合作为辅助手段，能够显著提升诊断的准确性，进一步降低漏诊风险。 肿瘤病理亚分型 患者的治疗方案及预后与其肿瘤的不同病理亚型紧密相关，而DNA甲基化标志物在分子分型中扮演着关键角色，同时也为评估肿瘤的侵袭性提供了一种有效手段。根据《2020版美国国立综合癌症网络脑胶质瘤临床实践指南》，MGMT基因启动子的甲基化状态被视为所有高级别脑胶质瘤（即Ⅲ级和Ⅳ级）分子诊断的重要组成部分，并且，该甲基化状态是预测脑胶质瘤患者预后情况的一个独立因子。 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： 在病理诊断面临挑战的情况下，肿瘤DNA甲基化检测可作为提升诊断精确度的有力辅助手段（证据等级：3级；专家强烈推荐）。肿瘤DNA甲基化标志物能够实施更为精细的分子分型，为治疗方案的制定及预后评估提供指导，例如MGMT启动子甲基化的检测（证据等级：1级；专家强烈推荐）。在中枢神经系统肿瘤的分子分型中，引入甲基化分类器模型有望进一步增强病理诊断的准确性。 脱落细胞学检测 当前，常见的包含肿瘤脱落细胞的样本类型涵盖了多种体液，如脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、尿液以及肺泡灌洗液等，此外还包括粪便、宫腔刮取物以及痰液等。 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： 脱落细胞DNA甲基化检测技术是一项新颖、便捷且无创的辅助手段，用于癌症的早期筛查与诊断。该技术在宫颈癌、膀胱癌、结直肠癌及肺癌的诊断中已获得NMPA（国家药品监督管理局）的批准，显示出其临床应用的可行性。然而，为了进一步完善DNA甲基化标志物使用的临床路径，仍需在国内积累更多的临床数据进行验证。（证据等级：2级；专家强烈推荐） 血液检测 血液中的DNA甲基化标志物能够在癌症初期就被有效识别，并且伴随癌症的整个发展与治疗过程。国内外众多研究已针对多种癌症类型，深入探索了血液样本中DNA甲基化标志物的检测，旨在辅助癌症的早期诊断。 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： 越来越多的研究支持血液DNA甲基化标志物作为辅助癌症诊断的有效工具，特别是在结直肠癌、胃癌、肺癌及肝癌的辅助诊断领域，国内已批准了相关的PCR试剂盒。然而，为了进一步提升检测质量，现有产品仍需不断接受技术优化，以保障DNA甲基化检测的可重复性和稳定性达到高标准。（证据等级：2级；专家强烈推荐） 肿瘤溯源 原发灶不明恶性肿瘤（CUP）是指一类经病理学确诊为转移性恶性病灶，但即便经过全面的常规检测与评估，其原发部位依然无法确定的异质性肿瘤，这类肿瘤在全部肿瘤病例中约占3%至5%。近期的研究证据日益增多，表明通过检测肿瘤的甲基化状态，有可能追溯并确定其原发部位。 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： 肿瘤溯源在肿瘤的临床诊疗中占据着至关重要的地位，它为实施肿瘤的精准治疗提供了必要的依据。相较于传统的溯源手段，基于组织标本或循环游离DNA（cfDNA）的DNA甲基化检测在肿瘤溯源领域展现出了广阔的应用潜力。然而，当前尚未有检测试剂获得临床批准用于此目的。为了推动这一技术的临床应用，仍需积累充足的临床验证数据，以构建完善的数据库并优化检测算法，从而进一步提升溯源技术的灵敏度和特异性。（证据等级：3级；专家强烈建议）在实际的临床操作中，肿瘤溯源仍需结合组织病理学的结果进行综合分析。 肿瘤伴随诊断 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： MGMT基因的甲基化状态与脑胶质瘤患者对替莫唑胺药物的敏感性之间存在紧密关联，且该基因的甲基化检测技术已在临床上得到成熟应用，被广泛推荐。（证据等级：1级；专家强烈推荐）此外，部分基因的DNA甲基化水平也被发现与肝癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、结直肠癌及胰腺癌的药物敏感性有关，但这一发现尚需更多临床试验数据来进一步证实其可靠性。（证据等级：3级；专家强烈推荐）通过对循环游离DNA（cfDNA）甲基化水平的检测，可以实时监测肺癌和卵巢癌患者对治疗方案的反应情况。然而，鉴于不同癌种治疗方案的差异以及DNA甲基化评分标准的多样性，在临床应用前，迫切需要建立相应的质量控制标准来确保检测的准确性和一致性。（证据等级：2级；专家强烈推荐） 肿瘤预后监测 肿瘤预后与DNA甲基化标志物的甲基化水平变化紧密相连，这一变化可用于治疗干预或根治性手术后的肿瘤微小残留病灶（MRD）评估及复发监测。举例来说，在乳腺癌、结直肠癌等多种癌症类型中，特定基因的甲基化状态能够成为预测患者复发风险和生存率的重要指标。 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： 利用ctDNA甲基化标志物进行的MRD（微小残留病灶）分析，无需依赖肿瘤组织测序来获取原发肿瘤的特异性突变信息，同时能有效规避克隆造血引起的突变干扰。这一方法适用于结直肠癌和乳腺癌患者在手术或其他治疗后达到完全缓解的MRD检测，有望成为肿瘤患者预后风险管理的重要工具。（证据等级：2级；专家强烈推荐）尽管DNA甲基化标志物在MRD分析中的应用潜力巨大，但目前其应用范围尚未完全开发，仍需要丰富的临床数据来支撑其拓展至更多类型的癌症，并需要对现有技术流程和内容进行深度优化，以期进一步提升其临床应用价值。 Tip 肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版） 专家共识： DNA甲基化标志物在监测肝癌、结直肠癌及前列腺癌等肿瘤的进展与复发方面展现出重要价值，有助于优化患者的风险分层及制定治疗措施。（证据等级：2级；专家强烈推荐）将常规的复发监测标志物与DNA甲基化预测模型相结合，可以进一步增强预测的准确性及效能。 |
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