Grail 甲基化泛癌早筛新模型测试

Grail最近在官网更新了几篇在ASCO发表的Poster，其中有一篇是关于Galleri模型的，在此研究一下。

前边曾经写过一篇Grail建模的文章，只使用甲基化特征进行建模，感兴趣的可移步甲基化泛癌早筛—Grail是如何建模的？

此次Grail新模型测试是在临床实验SYMPLIFY基础上进行的，SYMPLIFY是验证Galleri在高风险人群（携带有可能是癌症引起相关症状）中表现的临床实验。

此次模型只测试了第一步的癌症鉴别模型，组织溯源模型未有更新。

在原甲基化模型分值的基础上，测试联合病人的年龄，性别，一堆可能由癌症引起的症状及血常规检测的一些指标。

使用的模型还是逻辑回归，这模型真是无敌了。。明明是很简单最基础的机器学习模型，但是不管泛癌还是单癌都用它。

结果见下表，主要看红框内总的AUC变化：

甲基化模型单独的AUC是0.82。

首先联合最易收集的年龄和性别：加入年龄之后AUC提升到了0.87，再继续加入性别的话AUC还是0.87没再提高。

联合年龄的效果要好于联合性别，这个也说的过去，毕竟甲基化和衰老密切相关，即使训练时做了年龄平衡，也很难完全抹除年龄信号。

然后再联合一堆可能由癌症引起的症状，比如可能由肺癌引起的症状：食欲不振，咳嗽，疲劳，咳血，呼吸急促，体重减轻；上消化道症状: 腹部肿块，腹痛，贫血，食欲不振，消化不良，吞咽困难，恶心，反流，呕吐，体重减轻等。

至于如何将这些症状特征与甲基化模型分值联合，很简单：只能分类的表型标为0或1，能衡量程度的表型使用分数或数字进行表示。

这么多症状也不是全部纳入，至于具体纳入哪些症状，使用了“backward selection”的方法，即后向消元方法，从包含所有自变量的模型开始，使用逐步回归确定一个变量是否应该从模型中被删除，一次只能删除一个变量，当模型中的自变量的p值没有大于α（Grail设置为0.05）时，后向消元过程结束。

说起来费劲，其实有现成的python程序可以实现，从别处找的代码，我还没测试，仅供参考：

def backward(x,y,alpha=0.05): #同样，这里的x和y需为Series或Dataframe格式    x_const = sm.add_constant(x)    predictors = x_const.columns.to_list()    predictors_deleted = []    while True:        regr = sm.OLS(y,x_const[predictors]).fit()        pvalue = regr.pvalues.drop('const')        pvalue_max = pvalue.argmax() #返回最大p值的int索引        if pvalue[pvalue_max] > alpha:            #这里加一是因为前面pvalue drop掉了const，这里predictors没有drop，加一保持int索引一致            deleted_predictor = predictors[pvalue_max+1]            predictors.pop(pvalue_max+1)            predictors_deleted.append(deleted_predictor)            print(len(predictors_deleted),"have deleted")        else:            break        backward_select_regr = sm.OLS(y,x_const[predictors]).fit()    print(len(predictors)-1,"have reserved")    return backward_select_regr

将上一步已联合年龄，性别的模型，再联合15个在多个癌种中都可能出现的症状特征后，可将AUC进一步提升至0.89。

最后是联合血液常规检测的相关指标：血红蛋白，MCH（红细胞平均体积），MCV（血红蛋白含量），血小板，WBC（白细胞数量），ALP（碱性磷酸酶），白蛋白，胆红素。

但是有血常规数据的参与者不多，年龄，性别和症状的信息更易收集，填个调查问卷就好了，血常规毕竟还需要单独抽血进行检测。

最后只有152个参与者有血常规检测数据，竟然其中147个都是癌症。。这个数据也太不平衡了，看来阳性患者有点慌，后续应该不少都做了血常规。。不过Grail还是继续在这个数据上做了联合建模。

最后三者联合的AUC达到了0.93，从最初的0.82达到了0.93。。算是质的飞跃么？

有血常规数据的阴性样本只有5个，我估计他的这个ROC曲线也没办法画，你看Grail也没加，，如果只算到联合症状的话AUC从0.82提高到了0.89，也还可以哈。

当然这个是在测试集上联合甲基化模型的结果，后续想用的话，肯定还需要在训练集上重新训练模型，再进行大规模前瞻性验证。。你看看改个模型好费劲。。

也说不准可以缩减一些指标，尽量找原来那些临床实验的样本都有的指标，然后回头建模测试，，不知道可行否。

等等看Grail后边怎么搞吧。。