新时代的泛实体瘤疗法概念彻底改变了此前的个体化医疗概念。在一个更加关注精准医疗的时代，泛实体瘤疗法已经成为一种革命性的癌症治疗新方法。 泛实体瘤疗法可用于治疗各种类型的癌症，而不考虑其组织学类型或在体内的位置，当肿瘤具有药物靶向的特定分子变异或预测药物可能有效时，就可以使用这种类型的治疗。1,2
▲泛实体瘤疗法与其他癌症治疗有何不同? 2024年4月5日，FDA基于3项DESTINY试验的ORR和DOR结果加速批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，德曲妥珠单抗）用于治疗先前治疗后进展且没有令人满意替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤患者。3 这是第一个获批的泛实体瘤ADC药物，意味着HER2-ADC的时代正式来临。
▲ FDA批准新泛实体瘤疗法Enhertu 自此，泛实体瘤疗法的生物标志物队列中新增了重要一员——HER2。鉴于其在多种实体瘤中的关键作用，强烈建议所有实体瘤患者都应进行HER2检测，以寻找潜在的治疗机会。
▲ FDA批准泛实体瘤疗法及其生物标志物情况 3项II期DESTINY试验（共192例成人实体瘤患者）的客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）结果支持FDA加速批准Enhertu上市，之后还需通过验证其临床获益而转为常规批准。 （1）DESTINY-PanTumor02（NCT04482309）：111例HER2阳性成人实体瘤患者，ORR为51.4%，DOR为19.4个月； （2）DESTINY-Lung01（NCT03505710）：17例HER2阳性成人非小细胞肺癌患者，ORR为52.9%，DOR为6.9个月； （3）DESTINY-CRC02（NCT04744831）：共64例HER2阳性成人结直肠癌患者，ORR为46.9%，DOR为5.5个月。
▲ 3项II期DESTINY试验研究结果
▲ DESTINY试验中不同肿瘤亚型的疗效结果 HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，表达于全身各种组织细胞表面，参与正常细胞生长。HER2的激活机制多样，主要包括HER2基因突变、HER2基因扩增以及HER2蛋白过表达三种。其中，HER2蛋白过表达可能是HER2基因扩增的结果，并且通常与侵袭性疾病和不良预后相关。4
▲ HER2变异的三种重要类型 此次批准的泛实体瘤疗法中，HER2阳性特指IHC 3+（免疫组织化学染色结果为+++），即HER2蛋白高表达。在实体瘤中，HER2阳性（3+）的比例为1%~28%。其中，大约1%~5%的NSCLC患者存在HER2阳性（3+），1%~4%的mCRC患者存在HER2阳性（3+）。5,6,7,8,9 这一比例远远高于某些泛瘤种生物标志物，如NTRK基因融合（实体瘤0.3~0.4%），因此，强烈建议所有实体瘤患者都进行HER2检测，以寻找潜在的治疗机会。 HER2阳性，即 IHC 3+。因此，HER2检测方法推荐为：IHC法（免疫组织化学染色法），在细胞层面进行HER2蛋白检测。
▲ 分子生物标志物的常用四种检测方法 此次HER2-ADC药物的泛实体瘤适应症获批，并没有批准伴随诊断。但在胃癌、乳腺癌等癌症中，HER2 IHC检测已经成为一种常态，它可以作为评估癌症生物学行为及预后的指标，并为靶向治疗提供理论依据。因此，临床上HER2的IHC检测已经非常成熟。 那么问题来了，泛实体瘤中HER2蛋白过表达应该根据胃癌还是乳腺癌的HER2状态标准来定义呢？ 其实，在DESTINY-PanTumor02泛实体瘤及其他两项单癌种研究中，HER2蛋白过表达是根据胃癌HER2状态标准来定义的（使用当前的ASCO/美国病理学学院胃癌HER2评分指南进行评分）。10,11 因此，推荐采用胃癌特异性标准进行HER2阳性判读。
▲ HER2阳性根据胃癌HER2状态标准来定义 ps. HER2蛋白过表达可能是HER2基因扩增的结果，目前NGS在临床应用已经非常普及，如果NGS检测是扩增状态，可以再进行HER2蛋白过表达检测，NGS可以当补充方法。 Enhertu（又称T-DXd，DS-8201a）是一种靶向HER2的新型ADC药物，由人源化的抗HER2抗体，新开发的酶切割连接子及新型有效的喜树碱类似物拓扑异构酶I抑制剂（DXd）三部分组成；药物抗体比（DAR）为8.0，高于T-DM1（3.5）；同时具有旁观者效应（可杀伤目标肿瘤细胞及邻近肿瘤细胞）。近年来，Enhertu凭借不俗的广谱抗癌疗效数据在不断革新的抗HER2治疗时代脱颖而出，成为近年来备受关注的对象。 目前，Enhertu在美国FDA已经拿下五种适应症，其中最新适应症为HER2阳性（IHC 3+）的泛实体肿瘤。
▲ 美国FDA此前批准Enhertu的4种适应症（参考12）
▲ Enhertu泛实体瘤用法：Enhertu剂量为 5.4 mg/kg，每3周（21天周期）静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 综合而言，HER2-ADC的泛瘤种疗法时代已来临，强烈建议所有实体瘤患者都进行HER2检测，以寻找潜在的治疗机会。 参考资料： 1.Looney AM, Nawaz K, Webster RM. Tumour-agnostic therapies. Nat Rev Drug Discov. 2020 Jun;19(6):383-384. 2. Schilsky R. Tumor-agnostic treatment for cancer: an expert perspective. ASCO.org. Cancer.Net.2018. 3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2 4.Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105. 5.Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64. 6.Buza N, et al. Toward standard HER2 testing of endometrial serous carcinoma: 4-year experience at a large academic center and recommendations for clinical practice. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12. 7.Zinner R, et al. Trastuzumab in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with Her2-overexpressing, untreated, advanced non-small cell lung cancer: report of a phase II trial and findings regarding optimal identification of patients with Her2-overexpressing disease. Lung Cancer. 2004; Apr;44(1):99-110. 8.Cecchi F, et al. The HORIZON III retrospective exploratory analysis: HER2 expression amplification in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2023;Jan;41(4). 9.Valtora E, et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study. Mod Pathol. 2015 Nov;28(11):1481-91. 10.Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, Oh DY, Banerjee S, González-Martín A, Jung KH, Ługowska I, Manso L, Manzano A, Melichar B, Siena S, Stroyakovskiy D, Fielding A, Ma Y, Puvvada S, Shire N, Lee JY. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):47-58. 11.Bartley AN, Washington MK, Ventura CB, et al: HER2 testing and clinical decision making in gastroesophageal adenocarcinoma: Guideline from the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and American Society of Clinical Oncology. Arch Pathol Lab Med 140:1345-1363, 2016. 12.Todd M. Bauer, MD. Applying HER2 Testing Results to Treatment Decisions for Patients With Solid Tumors. |
/3 
浙公网安备33010802005999号 
