为什么优先选择Tmuor-informed方法策略检测MRD（附共识下载）
2024-4-3 16:20|
编辑: 归去来兮|
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摘要: 对病理科如何进行后续工作进行了系统的梳理，提出了落地方案。
| 病理年会最后一天，协和医院病理科吴焕文教授以病理科视角从MRD的定义、临床价值、适用人群、MRD检测方法、检测策略、检测规范法及检测报告全方位讲解了“实体瘤分子残留病灶(MRD)检测病理专家共识”，对病理科如何进行后续工作进行了系统的梳理，提出了落地方案。 其中，本次共识也提出了基于肿瘤组织突变的tumor-informed分析相对于Tumor-angostic/naive分析具有更好的敏感性和特异性，优先考虑使用Tumor-informed分析策略，引起朋友圈广泛讨论。 今天我们就从实验及成本层面聊一聊为什么优先选择Tumor-informed分析策略进行MRD检测，完成胖哥布置的作业。关于临床价值、适用人群、MRD检测方法各位大佬都讲了很多次，我也不太懂，此文就不再过多赘述。以下分析均为个人观点，如有疑问，可文末添加微信交流。感谢群友琳琳木提供的现场素材。Tumor-informed：即肿瘤知情策略，检测时先对肿瘤组织进行检测进而了解该患者的突变情况，对检测到的突变进行筛选并个性化设计探针进而就个性化位点进行后续的ctDNA检测。常见的检测方法为WES进行检测，选出16-40个位点进行监控；目前国内基于Tumor-informed策略的肿瘤基因检测公司有燃石、泛生子、吉因加、世和、华大、迈景、海普洛斯、至本、求臻及鼎晶等公司。Tmuor-angostic/naive：即肿瘤不知情策略，检测不依赖于原发肿瘤组织，通过设计一个固定化的panel对患者的ctDNA进行检测。常见的检测方法为通过大panel进行第一次检测，后面做一个中型panel（100-200个基因）对第一次检测到的突变进行后续监控；目前基于Tmuor-angostic策略的有桐树、和瑞、慧算、海普洛斯(两个策略都有)、求臻(两个策略都有)等公司。灵敏度是MRD的关键指标，根据《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》，MRD的检测应可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA。其中测序深度（此处为方便理解未引入有效测序深度）及转化效率（戳：你家panel核酸要求量和别家公司为什么不一样？本文不再详细讲解）是影响灵敏度的两个关键指标。测序深度：NGS检测时，在确定阳性判读标准的情况下，测序深度越高，检测灵敏度越高，其敏感性就越高。在实际检测过程中由于固定化panel较大，所需要数据量相对较大，因此固定化panel的测序深度一般较低，大约为35000X；而个性化panel相对较小，需要的数据量也相对较小，因此固定化panel的测序深度一般较高，大约为100000X左右。 根据此次共识4.2，推荐测序深度大于30000X，个性化探针测序深度可考虑100000X，如以10条测序分子模板突变为阳性，则固定化panel的灵敏度可以达到10/30000=0.033%，而个性化panel的灵敏度可达到10/100000=0.01%。
根据上述结果,仅以实验技术层面上来讲，Tumor-informed检测策略的灵敏度高于Tmuor-angostic/naive检测策略。因此Tumor-informed检测策略的敏感性高于Tmuor-angostic/naive检测策略。在MRD检测过程中，不管是什么策略，所用到的成本最主要有三个：上机成本、探针成本及人工成本。上机成本：如上文讲到，对于Tmuor-angostic的后续中panel检测，大多数厂家中panel大小约为0.5M，如测序深度达到30000X，其所需要数据量约为15G左右；而对于Tumor-informed后续的个性化检测，以20个位点引物为例，位点扩增片段大小约100bp，测序深度达到100000X，其所需要数据量约为2-3G左右。以华大MGI 2000 FCS 芯片为例，在PE100条件下，最大负载量为110G；对于固定化中panel检测，可以上机约8个样本，而对于个性化panel后续检测，可以上机约50个样本。一张FCS芯片大约为1万元，因此可以计算出固定化panel后续检测的每个样本测序成本约为1250元，个性化panel后续检测的每个样本测序成本约为200元。（注：价格计算方式均以理想状态下计算，实际情况会比较复杂。）探针/引物成本：经过和上游探针合成的朋友及第三方检测公司研发的朋友了解，目前一个中panel的探针价格大约在200元/检测，而对于个性化panel，因为需要对每个样本的位点进行单独设计，因此无法大批量生产，进而导至引物合成的设计价格较贵（生产价格便宜），设计生产一组引物价格约2000元左右（含多个测试），目前MRD最常见的6次监控为主，每次引物的价格约为330元/测试。
人工成本：不管什么方式都需要进行提取、建库、上机、生信分析、出具报告等工作，因此，两种策略的人工成本则相差不大。根据上述计算，Tumor-informed的后续检测成本远低于Tmuor-angostic的后续检测成本。低成本检测对于院内实验的开展有着相当大的诱惑。尤其幻灯Q14中约86.7%的回答认为检测成本是院内开展的关键因素。在上次肺癌高峰论坛上，吴一龙教授在《非小细胞肺癌专家共识》讲到“利用生物标志物精准选择患者，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益”。随着各项MRD研究的不断进展，MRD显然已成为一个合适的“生物标志物”用以完成筛选患者，实现在标准治疗基础上实施加加减减治疗。
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