IVD新范式｜罕见疾病检测

图源自DOI: 10.1126/science.adg7492

    AlphaMissense，一个基于AlphaFold的AI模型，利用蛋白质结构和进化信息来预测错义变体的致病性。这个模型在多个临床基准数据集上表现出了优越的性能，而且提供了一个包含所有可能的人类错义变体预测的数据库。这对于IVD行业，尤其是基因检测有着重要的意义，比如：

• 帮助诊断罕见疾病，通过快速地筛选出可能导至疾病的变体，从而减少诊断时间和成本。

• 帮助发现新的药物靶点，通过分析变体对蛋白质功能的影响，从而找出一些可能对药物治疗有反应的变体。

• 帮助评估个体化治疗的效果，通过预测变体对蛋白质结构和稳定性的影响，从而判断某种药物是否适合某个患者。

• 帮助理解遗传疾病的发生机制，通过比较不同物种之间的变体保守性和进化压力，从而揭示一些重要的功能域和位点

  
  

    基因组测序揭示了人类群体中广泛的遗传变异，错义变异是改变蛋白质氨基酸序列的遗传变异，致病性错义变异会破坏蛋白质功能并降低机体适应性，而良性错义变异的作用有限。对这些变异进行分类是人类遗传学中一个重要的持续挑战。在观察到的超过 400 万个错义变异中，估计只有 2% 被临床分类为致病性或良性，而其中绝大多数具有未知的临床意义，这限制了罕见疾病的诊断，以及针对潜在遗传原因的临床治疗的开发或应用。机器学习方法可以通过利用生物数据中的模式来预测未注释变异的致病性，从而缩小变异解释差距。具体来说，AlphaFold可以根据蛋白质序列准确预测蛋白质结构，可以作为预测蛋白质变异体致病性的基础。文章中的AlphaMissense 模型主要具有以下特点：（i）无监督语言模型，用于学习以序列上下文为条件的氨基酸分布；(ii) 通过使用 AlphaFold 衍生系统纳入结构背景；(iii) 对人口频率数据中的弱标签进行微调，从而避免人工注释带来的偏差。AlphaMissense 在临床注释、新发疾病变异和实验检测基准方面实现了最先进的错义致病性预测，而无需对此类数据进行明确的训练。同时提供了人类蛋白质组中所有可能的单一氨基酸取代的预测数据库，使用 ClinVar 数据集上的精确度为 90% 的截止值将所有错义变异中的 32% 分类为可能致病，将 57% 分类为可能良性，从而为大多数人类错义变异提供可靠的预测。

    AlphaMissense是一个基于AlphaFold的AI模型，它可以利用蛋白质结构和进化信息来预测错义变体的致病性。

• 它可以覆盖所有可能的71百万个错义变体，而目前只有0.1%的变体被人类专家确认过。这意味着它可以提供更全面和更及时的信息，帮助研究者和医生发现一些罕见或未知的变体。

• 它可以在多个临床基准数据集上表现出了优越的性能，比现有的工具更准确地区分出可能导至疾病的变体和无害的变体。这意味着它可以提高基因检测的可靠性和信度，减少误诊和漏诊的风险。

• 它可以结合蛋白质结构和进化信息，提供更多的生物学解释，帮助理解变体对蛋白质功能的影响。这意味着它可以提高基因检测的深度和广度，增加对疾病发生机制和药物治疗效果的认识。

使用AlphaMissense进行错义变体分析的方法：

• 访问DeepMind的网站，下载他们提供的包含所有可能的人类错义变体预测的数据库，然后用自己的工具进行查询和分析。

• 使用VEP工具和AlphaMissense插件，输入感兴趣的变体或者基因组序列，然后得到AlphaMissense的预测结果和其他相关信息。

• 参考GitHub上的代码，了解AlphaMissense的模型实现和数据处理流程，然后用自己的数据进行训练和推理。但是请注意，DeepMind没有公开他们训练好的模型权重，所以需要自己训练模型。