「脑哥说」 自上世纪中期DNA序列分析技术发明以来，人类对基因和基因组结构的研究和探索就从未停止过脚步。1990年，国际人类基因组计划启动，到2003年，绝大多数人类基因组已获得测定。 基因测序是国际公认的基因检测标准，作为精准医疗的重要手段，基因测序能锁定个人病变基因。脑哥有幸邀请到赛福基因的创始人余伟师博士，和我们一起来聊聊基因与疾病之间的关系。
本期嘉宾：余伟师 脑哥：欢迎余总，首先请简单介绍一下自己出国前的背景经历？ 余伟师：大脑管家的读者朋友们，大家好！我从大学到硕士研究生，再到博士，一直在生物技术领域。在大学快毕业的时候，我想是去找工作，还是留在学校继续读书做研究？当时还在思考20世纪末高中班主任（兼任生物课老师）经常和我们讲的一句话“21世纪是生命科学的世纪”，我凭着自己的兴趣和一些冲动报考了生物学专业，虽然我一直对这句话存在巨大的疑问，但大学四年也逐渐让我对生命科学有了更深的理解，也越来越对探索生命的奥秘感到兴奋，于是在离开校园之前我毫不犹豫的选择了成为一名遗传学研究生，这才正式开启了我的生命医学研究之旅。 在研究生期间，我经常会把研究的过程分享给一位我特别尊敬的长辈，她在很年轻的时候就下海经商，遇到非常大的困难都想方设法克服了，把生意做得很成功。她时常鼓励并支持我，给予了我很大的启发，于是想拥有一份自己的事业在我心中埋下了深深的种子。在我的内心里，一直是有一颗不安分的心和自己独特的想法，我十岁左右的时候，每年暑假和小玩伴抓了很多小鱼小虾，舍不得吃就想卖掉存学费，而走到集市距离太远怕坏掉，就会把鱼虾先烘焙干，等第二天清晨再拿到集市上去卖。上大学之后，我们学校是培养教师的摇篮，所以有很多同学包括我在这期间会去做家教，我当时做了两次就觉得每天花很多时间备课讲课，性价比太低了。于是我和室友们就发起了家教中介的行动，家长们只需要找到我们这样的平台就能找到自己孩子最合适的老师，我们帮着对接成功再收取中介费，一个暑假就能把学费赚回来，这样的经历也一直在影响着我的职业规划。 读完硕士之后，几篇关于疾病与基因的研究论文也相继在国际学术期刊上得到发表，这意味着三年的研究工作得到了科学界权威的认可。但对我来说，更重要的是这些发现能具体解决什么问题，我依然找不到明确的答案。我想换一个环境继续探寻以及拓宽自己的认知，于是把当时的博士名额让给了同学而选择了到上海读博士研究生。 读博期间，我除了非常认真的解决生物实验中遇到的每一个问题，也经常试图把自己的研究过程和未来的事业做设想，但还是找不到很好的切入点。那时候我开始关注国外的一些新闻，发现国外的生命科学不管是从研究还是产业化都发展的相对快，于是做了一个决定，要去国外看看机会。是否能在美国这样的发达国家寻找到我的发展机会，其实我是带着这个想法决定出国的，恰好我在博士期间发表的国际学术论文让我相对顺利地拿到了美国国立卫生研究院（NIH）的博士后offer。
脑哥：到了美国之后，是怎样一个工作和生活的状态？ 余伟师：在NIH我接触到了两个全新的也是在我研究课题中非常关键的技术，基因二代测序（NGS）和诱导干细胞技术（iPSc）。NGS技术一直贯穿于我的整个研究阶段的课题，所以在这个过程当中，我是彻彻底底的把二代测序从样本处理到数据分析的全部流程都经历过了。这也和我在国内做研究时形成了巨大的反差，我在国内用的是一代测序技术，当时要分析几个遗传病家系，十来个基因的外显子分析完用了两年时间（NGS还没正式商业化），在NIH利用NGS技术把2万多个基因分析完只用了两个月不到的时间。当时，我就觉得这个技术太牛了，如果只是用于科学研究的话就太过于狭隘了，要是能够走向临床应用的话，肯定有不可估量的发展前景。 我在美国的学术道路如果把标准放低的话还是相对比较顺利的，用了两三年时间，基本上把手上的课题做完了，成果分别刊登在美国科学院院刊（PNAS）和基因组研究（Genome Research）上，因此也给了我机会用这些成果以及新的研究计划去申请成功率极低的K99/R00基金（获奖后基本决定了未来的学术之路）。当发现所有这些经历或未来要面对的挑战与我到美国的初衷并不是很一致时，我会经常走出实验室去感知外面的世界。我当时正任NIH分校区华人联谊会的主席，在NIH有好几千名华人博士，通过联谊组织活动也认识了NIH以外很多跨领域有想法的博士与教授群体，从他们的眼神中我发现了有不少人对科学技术的转化充满了激情，对创业充满了期待，这更加激发了我的一腔热血，那时候我认为应该有所准备了。 我很庆幸自己工作和生活在NIH, 这是一个有着强烈使命感的地方。我还清晰地记得NIH的宗旨就是探索生命本质和行为学方面的基础知识，并充分运用这些知识延长人类寿命，以及预防、诊断、和治疗各种疾病和残障。我愈发切身体会到生命科学对人类未来的影响，十几年前的那句话“21世纪是生命科学的世纪“在这里逐渐找到了答案。在工作之余，有机会我就参加NIH院长弗朗西斯·柯林斯（Francis S.Collins）的讲座，他是人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）的首席科学家和战地指挥官，该计划于1990年10月1日在美国正式启动，是一项规模宏大，跨国跨学科的科学探索工程，其愿景在于测定组成人类染色体中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息的最终目的。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划并称为“20世纪三大科学计划“。弗朗西斯的言论以及他其中一本著作《The Language of Life》（生命的语言）都有一个非常鲜明的观点：人类所有的疾病，除了创伤以外，都是跟基因相关的，而创伤恢复的快慢，其实也离不开基因。也就是说，有的人在创伤之后，很容易就恢复了，而有的人好久都恢复不了，这背后都是因为个体基因的调控不同。 结合我原来研究生阶段所完成的课题，它们都在深深的影响着我，我们已经发现每个人身上从生下来就带着很多基因缺陷，这个世界上并没有完美的人。但我们的基因缺陷也是各不相同的，有的人可能容易受环境影响而致病，有的人可能即便带着缺陷也终生不得病，而得了同样一种病的人无法在同一种治疗方案中得到有效治疗，无论是从医学还是我们个人的观念中，我们逐渐了解到本质原因都是因为每个人体内存在不同的基因序列。而就在我用二代测序的技术研究课题时，我的脑海中时常会浮现一些画面，如果我能知道一个疑难病人的全部基因序列，或许我就能像医生一样帮助到他诊断和治疗，如果我知道了所有疾病相关的基因序列，或许我就能知道如何从起病前就能帮助他更好的去预防。就在2013年，我开始行动了，我们先组建了团队，在美国注册了一个非营利性的组织，围绕基因数据分析，以公益的方式先把一些工作开展起来。
脑哥：后来是什么原因让您下定决心放弃了美国稳定的工作，而选择回国创业呢？ 余伟师：随着美国团队公益性工作的推进，我愈发觉得基因确实跟人类的疾病密切相关，在这个方向深入的话，一定能够创造出价值。而且当时二代测序技术从时效和成本上来看，已经到了一个商业转化的时间节点。但是在美国，基因测序发展已经相对成熟，出现了公司巨头，对于我们这样一个初创团队，机会已经不多。更重要的是，我们都是一些华人博士，骨子里头还是想为自己的国家多做一些贡献，所以，当时就考虑是不是回到国内创业，而且国内有巨大的医疗资源，这个也是在国外没法比的。 另外一方面，如果我们还是以公益方式去做的话，解决不了根本性的问题，一定要走商业化的道路，否则迟早会受到资金的制约。而且我们都是一批来自不同高校或者研究机构的技术人员，大家更多的储备是对生物信息学和基因数据的分析与解读，我们需要去解决临床的问题，才能将我们的技术进行落地转化，而这里面涉及到很多的政策法规和利益链条，需要通过商业化运作才可能提高效率，我们大胆地设想了这个场景应该在国内。 到了2015年1月，时任总统奥巴马与NIH的柯林斯院长共同发起了美国的精准医疗计划，这是非常触动我的一个时间点。让人更加意想不到的是，紧接着中国也宣布即将启动精准医疗计划，而我们知道基因测序就是精准医疗的核心手段。那时候就感觉万事俱备，只欠东风。所以我就果断下了决心回国，此时不创业，更待何时？同年10月我率先把NIH的工作给辞掉了，然后一个个给分布在美国各地的团队成员打电话，最后有近10名博士和我一样，为一起回国创业做好了准备。幸运的是，我们成功被北京微软加速器以低于2%的几率海选录取，在中关村注册了第一家公司，开启了正式的创业之旅。 回头来看，我知道每个人下这个决心很不容易，尤其对于我当时处于非常关键的转折点，留在美国可能就是相对平坦的学术道路，回国创业一定是九死一生的过程。也有很多人表示对我的决定是非常不能理解的，当然也获得了更多人的支持和鼓励。我们能走到今天正是选择了一个对的时间点，你说我们有多英明，也谈不上，一切都是天时、地利、人和，顺势而为吧。 其实留在美国继续做学术就能容易吗? 答案也显然不是，只是每个人选择了自己适合的方式。在我看来如果不回国创业可能未来会面临更大的挑战和内心的折磨。而作为一名海外回来的创业者，而且是人生第一次正式创业，我也经常对自己说：从创业第一天起，你每天要面对的就是困难与失败，而不是成功，接下来最困难的时候还没有到，但有一天一定会到。就是这样的信念让我在回国后的近八年抗战里，持续摆正自己的心态，与困难共生。
脑哥：行业内有众多基因公司，赛福基因的公司定位以及核心竞争力是什么？ 余伟师：我们最开始回到国内瞄准的是算法和基因数据分析平台，因为基因测序成本大幅下降，数据的价值远远没有被挖掘出来。当时还没有确定具体往哪个疾病领域进行商业化落地，但是纯平台化的数据分析在国内的转化之路比较曲折，很难验证商业模式，这也就让我们不得不认真思考企业的长远发展战略。如何通过数据驱动来推动精准医疗行业的发展？我们应该选择怎样的应用场景？我们所期望的数据从何而来？又通过什么方式获取？这些都离不开产品化的过程。 如果我们要真正做出一些行业内差异化的东西，就一定要结合赛福团队自己的基因，并且找到市场的痛点才能出奇制胜，当时我们看到了中国遗传病/罕见病领域的困难和瓶颈。遗传病，是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病，即疾病的发生具有一定的遗传基础。根据行业的各类报告分析，目前，全球范围内已知的罕见病种类超过7000种，其中约80%属于遗传病，而还有很多的遗传病以及慢性病发病率非常高，也不属于罕见病范畴。对超过90%的这些疾病的诊断和治疗都缺乏有效的解决方案，平均每一个患者的家庭要在诊断上花掉3-5年的时间才能搞清楚病因，随之而来的就是治疗费用昂贵还不一定有效，负担沉重。 我们就想为遗传病这个领域提供更多的解决方案，包括精准诊断、治疗以及更有意义的预防。但遗传病病种繁多，我们在当时的资源与精力是很难覆盖所有疾病，通过对市场和临床数据研究，我们发现神经系统的发病率相对更高，且大多集中于儿童期。神经系统内发生的多是单基因病，癫痫又是神经系统里发病率非常高的一类病，所以我们把第一个应用场景选择在儿童的癫痫神经系统相关性疾病，随后根据临床的合作我们又快速拓展到了整个儿童的遗传病/罕见病领域，业务重心也就放在了遗传病的诊断领域，把基因检测和数据分析技术与临床相结合，真正实现了从平台到产品的转化，也为我们要搭建儿童遗传病精准防控与诊疗一体化平台打下了坚实的基础。 在临床上推广的时候，有的医生本来是和其他公司在合作，但做出来的结果不是很理想，就交给我们团队来做，结果发现质量很靠谱，就选择继续合作。就这样，慢慢地科研和临床之间相互转化，我们在行业当中迅速发展起来。这可以总结是我们对临床需求有非常清晰的理解和定位，遗传病领域需要从生物信息学、遗传学、医学以及计算机背景的多重跨专业整合，我们在团队建立的时候就恰好具备了这些优势。
脑哥：您提到了把业务重心放在了遗传病领域，具体是出于怎样的原因和考虑？ 余伟师：我们当时有拿遗传病与肿瘤进行对比，经过仔细分析，发现要实现基因数据驱动的疾病精准诊疗一体化，我们的基因中更适合选择遗传病的应用场景。因为遗传病的基因突变问题都是来自于胚系突变，即人种的决定因素，而肿瘤疾病的发生大多是体细胞的基因突变，我们如果能建立好遗传疾病的患者数据库则更具有国家的战略意义。另外我过去的工作经历中，更多的是从事遗传病研究工作，也是时候把这些研究和临床结合起来。 再者当时大多数公司都是布局在肿瘤的基因检测领域，对于临床而言，更多的是找出靶向药的基因突变位点，产品同质化非常严重。但对于遗传病而言，临床的出发点不同，由于病种太过于分散，相关的基因与疾病研究还处于初级阶段，疾病的表型与基因型数据库并没有建立起来，对于临床来讲去理解基因数据是个非常艰难的事情，对于从事遗传病的基因检测公司而言，考验的就是数据分析与解读底层技术。而我们团队在美国已经积累了丰富的经验，同时我们也发现美国的基因检测尤其是遗传病方向，全外显子测序用于疾病诊断是非常普遍的一种检测模式，市场发展非常迅速，在我们回国的时候，美国的某些基因公司一年就能对近5万名患者进行全外显子测序，我们认为中国的市场肯定大有潜力，于是快速将二代测序的全外显子检测技术落地转化应用到临床的辅助诊断中。 回到临床诊断中，我们发现国内也已经有几家公司在做遗传病的基因诊断，但他们用的技术更偏一代测序技术，解决的问题非常有限，且效率低下，或者是用小的基因包（gene panel）。这样的话很多疾病相关基因其实都不在这个产品里边，通量较小，检测完之后很可能会出现漏诊，解决不了临床的实际痛点。所以我们看到了测序成本在持续下降，当时用全外显子的方式来进行检测可能有一定的成本压力，但通过自主研发将人的2万多个基因的基因编码区以及和疾病相关的非编码区整合到一起，一次性全部检测完，大大增强了临床诊断的敏感性和阳性率，使得产品的认可度在临床上得到大幅度提升。 经过对市场和临床调研，首先我们聚焦的疾病是针对儿童癫痫，发现基因检测非常适用于癫痫的精准诊疗：1，癫痫的发病率在0.7%，中国有900多万癫痫患者，每年新增癫痫患者40万人，有60%以上的患者都是儿童期起病，遗传因素导至的癫痫占儿童癫痫患者的70%；2，已经报道有900多个基因和癫痫发生相关，其中80多个基因与癫痫发作相关，70多个基因与脑发育相关，没有家族史的散发病例可由基因新发突变导至；3，同一种表型的癫痫可能由不同的致病基因突变导至，一种致病基因也可导至多种癫痫表型；4，由于治疗癫痫有很多不同的方法比如药物、特医食品或手术，明确致病基因即能明确患者的病因，从而可能找到对应癫痫的精准治疗方法。因为临床需求明确，2018年我们将产品正式推向临床后很快得到了临床专家的高度关注和支持，也为我们后期在全国范围内对儿童神经内科以及儿童医院各大科室的合作打响了第一枪。
脑哥：结合行业的发展阶段，请介绍一下对于公司未来的发展愿景？ 余伟师：首先，我们回国的初心没有变，从当时的战略布局来看，我们不希望只是做一家传统的诊断检测公司。从现有的遗传病/罕见病难诊难治的现状，以及我国出生缺陷率的居高不下，我们从基因高质量的数据出发，希望早日能够实现儿童遗传病的精准防控与诊疗一体化。通过基因数据把价值最大程度地在临床医生与患者中发挥出来，努力实现让每一个孩子更健康的使命。现在我们为什么选择用包含2万多个基因的全外显子测序方法，因为人类接近90%的疾病基本都是跟这些基因外显子有关，且检测成本的亲民化，让更多的患者有机会接受检测从而获得优质医疗的可能。并且通过该检测方法能够快速获得患者的真实数据，有利于我们对更多产品的创新性研发，同时我们也会针对不同的疾病类型进行其他测序手段的产品开发与推广，包含了我们刚上市不久的优生优育三级预防类产品。 其次，我们不是单纯交付一个检测报告，还要赋予临床更多的价值。我们对于遗传病/罕见病的认知还非常有限，一部分疾病已经有明确的基因与表型对应关系，但是还有很大一部分疾病，它的致病基因是什么从未有过报道，而我们的检测技术已经覆盖了超过10万名患儿，并发现了上百个新的基因，对于这些新的基因我们有很大一部分需要通过更严谨的实验进行证实。于是我们又自主研发了以细胞分子和斑马鱼模型动物为主的功能验证平台，临床上一旦发现了新的基因，比如癫痫基因从来没被报道过，但是在我们的数据库分析比对时发现了，这样就给了临床在病因确诊上的闭环解决方案。 还有，我们一直围绕着这些数据也在思考与药企的深度合作，如何在遵守国家政策法规的基础上，通过各种疾病模型的建立来最大程度地赋能到药企，未来对于遗传病/罕见病的精准治疗手段，是采取老药新用的方式，还是不断有创新药物的诞生，都将是一个必然的趋势。 最后，从整个行业发展来看，国内外还是有所区别，最明显的就是基因数据共享。美国对于数据库的构建，包括遗传咨询的整个体系都是比较成熟的。在国内，大家都是信息孤岛，数据没有共享，很难发生聚集效应，如果不打破这种局面，基因数据所发挥的最大价值仍旧是个未知数。但我相信中国肯定会走到那个阶段，未来基于我们的基因数据，是真正能够改变人类的一个命运，我们将在人类全生命周期进行新产品的迭代升级，不仅能更早实现优生优育，还能帮助这些遗传病患者更高效的找到有效治疗方案。 今年也是我归国创业的第八个年头，公司也在围绕数据价值驱动的遗传病/罕见病细分赛道里取得了一定的成绩，但这条道路远不止于此。我想在此特别感谢那些曾经和现在与我一起并肩作战的伙伴们，那些认可并不断支持我们的客户与投资人，感谢时代赋予我们机会，因为有这些才有赛福基因的今天和未来。我也想告诉所有在难而正确道路上坚持的同仁们：创业艰难，但守业更艰险，创业的心让人励志，守业的心容易让人浮躁，希望我们都能坚守自己的初心。
「后记」 龙生龙，凤生凤，遗传是我们生活中随处可见的现象。近十年来基因检测的技术日新月异，人类基因组计划已经完成了对整个人类基因组的完整测序，关于基因表达和疾病谱的关系正在形成越来越多的大数据。 基因测序和其在临床上的应用是未来的发展方向，世界各国政府纷纷以各种方式支持精准医疗计划发展，加速该领域的产业化。精准医疗处于疾病诊疗的风口，将会全面推动传统医疗的变革，掀开疾病个体化治疗的新篇章。 【关于脑哥】 朋友你好，我是脑哥，坐标北京； 曾身在外企，浪迹职场10余载， 风云际会，纵身一跃，闯入江湖。 很多人问我，这样做的原因是什么？ 我的答案是，和一群志同道合的人， 一起奔跑，追寻共同的渴望和故事。 |
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