面对抑郁症，检验能做些什么？

7月5日晚间，歌手李玟因抑郁症轻生去世的消息震惊了无数人，也再一次把“抑郁症”带入大众视野——许多外表看似幽默开朗的人，或许正在默默忍受着抑郁症带来的痛苦。

抑郁症作为一种常见的神经精神障碍疾病，受其影响的人数已经占世界人口的10%，而且呈现日益增长的趋势。中国精神卫生调查显示，我国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为3.4%，目前我国患抑郁症人数9500万，每年大约有28万人自杀，其中40%患有抑郁症。

与严峻现实形成鲜明对比的是，虽然世界范围内对抑郁症的研究如火如荼，但抑郁症发生发展的分子机制至今仍不明！现有多种假说指出其病因可能是由环境、基因、机体异质等多种具有重叠的因果途径相互作用产生，相关研究亦表明此病发生发展可能与机体的神经营养、炎症因子、生物代谢密切相关。

目前对于抑郁症的诊断还是以临床表现及量表作为其主要的诊断依据，虽然尚缺乏实验诊断等客观指标，但包括检验人在内的很多科研工作者一直走在探索抑郁症生物标志物的道路上。

目前多数研究者认为单胺类神经递质、炎性细胞因子、神经营养因子、下丘脑－垂体－肾上腺激素轴（HPA轴）、脑源性神经营养因子（BDNF）极可能作为抑郁症生物标志物而存在。与此同时，随着科学技术手段的不断进步，随着人类基因组计划的顺利完成，后基因组时代已经来临，基因组学、蛋白质组学和代谢组学等研究也逐渐被应用于抑郁症的研究中。

单胺类神经递质缺乏假说是抑郁症最著名的假说之一。主要包括：1.去甲肾上腺素（NE）在脑中含量降低会导至抑郁症，含量增高曾发生躁狂症；2.多巴胺（DA）功能升高可引发幻觉及妄想，功能减低则会导至阴性症状群；3.多个研究显示，抑郁症患者脑组织中5-羟色胺（5-HT）含量显著低下；4.乙酰胆碱（Ach）的升高或降低都会引发抑郁症。因此，NE、DA、5-HT、Ach都可以作为抑郁症潜在的生物标志物。

HPA轴功能亢进是抑郁症的神经内分泌机制研究中学者们较为公认的。目前发现，抑郁症患者HPA轴功能改变主要表现为：脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素水平升高、促肾上腺皮质激素分泌增强、皮质醇水平增高。研究发现高达80%的抑郁症患者存在下丘脑－垂体－肾上腺轴功能亢进的现象。因此，HPA轴因素可作为抑郁症的生物标志物，为临床诊断、治疗提供重要的依据。

多数研究认为，抑郁症前，炎症细胞因子IL-1β、IL-6、干扰素γ和TNF-α水平增高，它们的水平增高可能在抑郁症免疫和急性期反应中起重要作用，抗炎性细胞因子IL-10和IL-1受体对抗剂IL-1Ａ在重度抑郁急性反应期分泌增加，与抑郁的严重程度密切相关。然而，一些有效的抗抑郁药如阿米替林和米氮平反而能增加细胞因子的产生，表明不能完全以细胞因子作为抑郁症的生物标志物。

近年来，在神经营养与可塑理论的基础上，以BDNF为代表的神经营养因子被发现与抑郁症的发生和转归密切相关，该理论认为抑郁的发生是由于脑内以BDNF为代表的神经营养因子产生减少和相关神经可塑性减退。有假设认为，生活中的应激事件作用于个体，会使其脑组织中BDNF水平降低，从而导至情感障碍及抑郁症的发生。研究表明，抑郁症患者血清BDNF值偏低，BDNF可作为潜在生物学指标，但其与抑郁程度的相关性尚未明确，其产生有统计学意义变化的时间也需进一步研究，且BDNF对抑郁症的特异性并不高，不能作为单独的生物标志物。

总体而言，抑郁症发病机制复杂且尚未明确，单一的生物化学指标不能满足诊断和治疗的需求， 而组学生物标志物恰好弥补了该方面的不足，具有以下优点：（１） 从基因、蛋白质、代谢多方面监测多个因素水平的变 化，提供更为全面准确的评估，有利于了解疾病状态以及特征，更加准确的诊断、治疗抑郁症；（２）为临床个体化给药治疗提供参考依据；（３）近乎无创的检测方法，患者依从性高。

抑郁症是一种异质性较大的多基因影响的疾病，且疾病的发病不仅受到基因因素影响，也受环境因素的影响。遗传因素在抑郁症的发病机制中起着重要作用，运用基因组学筛选抑郁症的生物标志物可以从根源上诊断抑郁症，确定药物治疗靶标，为抑郁症的个体化给药提供依据。

通常有两种鉴定疾病基因的基本方法。一种是基于家系的连锁分析，另一种是基于群体的关联分析。目前比较常见的是基于群体的关联分析，研究得最多的是候选基因研究及全基因组关联研究（GWAS）。

GWAS采用高通量基因分型技术，来检测成千上万的单核苷酸多态性，并且将它们与临床疾病和性状联系起来。第一个大规模GWAS研究（n=9240）未能达到全基因组研究标准的显著水平，未能找到与疾病相关的点位，部分学者认为，这可能是所有研究的样本量还不够大，因此无法得到足够的效力检测到微小效应。

一项来自欧洲纳入75607个自我报告曾被临床诊断为抑郁症的病例及231747个自我报告未诊断过抑郁症的对照研究，得出了15个与抑郁症相关的位点。因此研究人员表示，大的样本量可以克服疾病异质性从而得出与抑郁症显著相关的位点。

生物的脑组织、尿液、血液、粪便中携有大量的蛋白信息，使用蛋白组学技术可对其中的糖代谢、氨基酸代谢、神经营养、活血酶、炎症因子等生物标志物的结构功能和联动关系进行探析归类发现，抑郁症的发生发展确与脑组织、脑脊液、海马组织、下丘脑、外周血、尿液、肠道菌群等生物组织结构的蛋白升降存在密切相关性。这些研究不仅提高了抑郁症确诊工作的准确性，也为抑郁症患者病情进展的监控、个体化用药指导、研制新抗抑郁药物等提供了生物学方向。

目前在脑脊液中的蛋白质组学研究中已经明确有1个以上被鉴定出有效差异蛋白的生物标记物已有42个，这些蛋白生物标记物的诊断潜力以及其与指向的抑郁症病理学有直接的关联性。

外周血中蕴含大量蛋白信息，涉及到蛋白酶、炎症因子，
神经营养因子、血清素等多个抑郁症相关生物标志物热点领域，但因其信息的重叠性和复杂性，目前尚不能清晰的对其分子机制进行完整地阐释，一些研究者试图建立针对血液的整体网络架构，从多角度检测血浆中蛋白变化对抑郁症生物体的影响和干扰，这为缩小筛选血浆中潜在生物标志物范围提供了方向。

有研究表明抑郁症患者的尿液中去甲肾上腺素指标与脑脊液、血液变化为正相关。因此尿液可作为潜在生物标记物挖掘点对抑郁症病理机制进行阐释。

肠道菌群失调和代谢功能紊乱在行为学上已被证实是抑郁症病理表现和发病诱因之一，近期的生物学研究亦表明抑郁症患者脑肠轴中相关蛋白发生了联动式改变，虽然其对应关系在分子机制角度目前并没有被清晰地阐明，但此发现为使用蛋白组学技术从脑肠轴中挖掘潜在生物标志物提供了思路。

代谢组学通过机体体液或组织中代谢物的高通量分析，结合多元统计学，筛选差异代谢标志物，进而从整体上明确疾病的病理学机制，为疾病的预防及治疗提供了科学依据。

研究表明，抑郁症患者的代谢物谱与健康对照组存在差异，涉及多个代谢途径， 如氨基酸代谢、能量代谢、脂质代谢等。

运用代谢组学可以通过人体的代谢情况以及代谢通路来诊断抑郁症，判断抑郁症的治疗情况，虽然目前研究较多，但结果存在一定的差异，抑郁症的代谢组学生物标志物尚未确证。另外，人体存在个体差异，受饮食、环境等影响，其代谢谱也存在一定的波动性，真正运用于临床，有待进一步深入研究。

遗憾的是到目前为止，还没有可靠的生物标志物可以准确预测患者的抗抑郁药物反应，以及哪个患者会发展成难治性抑郁症（TRD）。鉴于临床抗抑郁药物反应的个体差异和频繁的TRD，迫切需要检测能够预测病程和/或提前告知我们哪些抑郁症患者对特定治疗策略的反应有利的生物标记物。这样的生物标志物将有助于医生选择适当的治疗方法，缩短患者的痛苦，最终减轻社会负担。

然而，抑郁症生物标志物的研究在应用于临床之前仍面临着许多挑战。

除了抑郁症的复杂性外，在研究抑郁症和TRD的生物学和机制时，还有一大堆变量需要考虑，譬如年龄、性别、体重指数、药物使用、认知和心理社会因素等。此外，这种类型的研究需要优化抑郁症的神经生物学表现和临床指标，并使用可靠的生物标记物来表示这两个方面的疾病之间的联系。只有这样，生物标志物才能有助于提高诊断的准确性和预后，有助于一般治疗和根据个别情况调整个性化治疗。尽管在生物医学领域仍有许多工作要做，但上述所有生物标记物都显示出改善个人或社会应对抑郁症的前景。

参考文献