LDT是否应不具备商业价值？

肿瘤学界对基因组检测改善早期癌症检测和筛查的潜力仍然持乐观态度，并希望缩小与癌症诊断相关的发病率和死亡率。但正如本周美国癌症研究协会年会的一次会议所证明的那样，尽管缺乏可靠的实用数据，但由于商业化的检测方法已经可以在临床上使用，临床医生在与患者的互动中越来越挣扎。

宾夕法尼亚大学的医生和伦理学家Angela Bradbury作为该主题小组的一员发言时说，她已经有“几个患者”来到她的办公室，对Grail的Galleri测定感到好奇。

“这些测试在商业上是可用的，而且至少有一个正在进行评估其有效性和临床效用的试验。”，她说，“一定会有患者，如果你还没有，你也很快会遇到，来询问这些测试，看看他们是否能使用这些检测。”

Bradbury展示了Galleri在网络上的信息材料的图片，描述了一个潜在的患者互动，“他们可能会掏出手机说，‘嘿！看看我找到了什么，在癌症可以被治愈的时候及早发现？这太令人兴奋了！’但我在一个高风险诊所工作，所以我的患者会说，'哦，我的上帝，为什么你没有向我推荐这个？’当患者看到一些看起来如此激动人心的东西，而并不是我们向他们推荐的东西时，患者可能会失去对医生的信任。"

对于Bradbury来说，这样的挣扎并不是新的东西。在她的职业生涯中，时常遇到这样缺乏临床实用性数据，但仍有商业价值的新技术，她认为，这个问题的出现主要是由于美国食品药品管理局（FDA）对实验室开发测试（LDT）不执行其权力的传统产物。

“我一直在想，为什么我们要一直这样做？我认为挑战的一部分来源于我们有两种不同的审批途径。”，Bradbury说，“如果我的患者来找我说，‘哦，有一种治疗ESR1突变的新药。我什么时候可以得到它？’这个问题很容易回到，因为我说你必须等待FDA的批准。”

但诊断并没有同样的程序，但患者遇到商业化销售的测试时，不太可能分清其中的区别。

美国国家癌症研究所癌症预防部主任Philip Castle认为，LDT途径不是为了商业测试，特别是人群筛查测试，而是为了小型实验室的专门测试而设立的，应该“永远没有商业价值”。

Bradbury补充说，医生既要对他们的患者宽宏大量，又要保证不造成伤害，他们发现自己处于两难境地，特别是在筛查方面，评估某物是否有临床用途的很大一部分是了解总体利益和危害。

FDA肿瘤疾病办公室的Jamie Brewer从监管的角度描述了同样的矛盾，“虽然人们可能希望确保所有可能从早期癌症检测中受益的人都能获得这种新技术，但同样重要的是确保这些测试被适当地使用，并且我们继续了解更多关于该产品的性能[和局限性]。”

Castle将当前的时刻描述为炒作和希望的混合，他认为利益相关者知道他们必须理清这一点，“当我们说临床效用时，它实际上是在谈论对人群的全部益处的评估。这一点必须做到，我们必须看一下收益和坏处，这样我们就能了解这些测试的作用，以及它们实际上对谁有益，这在整个人群中可能是不平等的，但我们必须尽职尽责。”

据Bradbury说，对于像Galleri这样的多肿瘤早筛（Multi-Cancer Early Detection, MCED）来说，这些必要的答案肯定还没有到来。例如，目前还不清楚这些测试是否会将本来是晚期的诊断转移到早期阶段，更不用说早期到可以进行治愈性治疗的阶段，“已经在血液中脱落的癌症不一定是早期阶段…我们已经在一些数据中看到了这一点，所以我认为这是否会像它所宣称的那样有希望降低死亡率，仍然是一个问题。”

Bradbury还引用了Fred Hutchinson癌症中心教授Ruth Etzioni及其同事去年发表的一项建模研究[1]，该研究对将癌症检测转移到早期阶段的整体影响提出了质疑。

该领域的公司曾经利用建模提出，在广泛实施MCED的情况下，对癌症死亡率有巨大的积极影响。

但根据Etzioni和她的团队的研究，虽然阶段转移与某些肿瘤类型的死亡率大幅改善有关，但该团队写道，其他癌症即使在阶段大幅、甚至接近完全转移的情况下，也不太可能看到显著的结果改善。此外，基于癌症生存分布的预期死亡率降低往往未能与已公布的试验的实际死亡率结果相匹配。

“为了证明这些[测试]的合理性，已经有很多人在摆手了，这在科学上是不成立的。所以对于资本市场上的买家而言，要小心这些东西。”，关于建模数据，Castle这样表示。

医生们还质疑MCED测试对患者的情绪或心理影响，考虑到他们可能面临阳性结果的不确定性。如果后续扫描没有发现肿瘤，患者是否会被重新扫描？如果是的话，多久一次？

“这种不确定性对患者的影响是什么，他们坐着等待知道这个信号是否意味着什么，或者也许它并不意味着什么？”，Bradbury问道。

MCED测试制造商正努力在Grail的PATHFINDER等大型研究中回答这些问题。但Bradbury谈到了医生们的挫败感，在所有数据出来之前，他们必须面对患者对这些测试的兴趣。

“有些人认为，如果你告诉他们风险和收益，患者就会理解…你可以说是出于对一个人的自主权的尊重，[并]帮助我们的早期采用者患者获得他们想要的东西，但我们也需要记住…作为医疗服务提供者，以及作为公众的一员，我们也必须考虑公正和公平，成为医疗系统的管理者，谨慎对待成本，确保我们公平地做到这一点。”

在她自己的实践中，Bradbury说她建议患者要有耐心，“我治疗的患者有很高的遗传风险或基于家族史的风险…而且[我们]一直在等待这样的东西。但我现在要说的是，这东西现在还没有准备好，但希望很快。希望我们能有一个临床试验，或者也许是一个你可以加入的登记册，这样我们就能为下一代人收集可归纳的知识。”

为了解决这种临床不确定性，NCI最近制定了一项计划，它将其称之为先锋研究，NCI的Castle将其描述为初步可行性研究，然后过渡到大型随机对照试验，“我们基本的想法是能不能把它可操作化？能让人们随机接受吗？在我们扩大规模之前，还有一些真正的后勤问题必须解决。”

第一个目标将是招募大约24000人，大约是NCI希望在第二阶段能够达到的十分之一。计划是研究至少有两个MCED组和标准护理对照组，并分析每个MCED的目标癌症的死亡率与对照组的比较。

“这不是一个MCED对MCED的试验，因为这几乎是不可能的，因为它们针对的是不同的癌症，而且我们没有足够的样本量，除了肺癌之外，我们没有足够的样本量来做单个癌症或甚至一组癌症。所以这些都是现实的问题。”，Castle说。

Castle表示。如果有足够的资金和第三个有前途的MCED测试，再增加一个单臂研究将是非常好的，“我们真正理想的情况是，我们[评估足够多的测试]，我们觉得我们已经验证了其中至少一个测试进入市场。但这需要多少个？我们不知道。我的意思是，如果我们知道如何把这些工作做好，我们就不会这样做了，所以对我们和你来说，这都是一个小小的黑匣子。”

调查人员还将研究患者对随机化的意愿以及对检测和诊断随访的坚持，Castle称这是一个关键的方面，并指出“我们不应该在没有完成护理的情况下谈论筛查，我甚至不应该对这一点进行限定。”

Castle和他的团队还在考虑在Vanguard的同时增加一些高风险队列试验，以及收集真实世界的证据，不仅仅是为了评估临床结果方面的测试，也是为了更好地了解获得护理的途径和障碍。

NCI开始行动的第一步是建立一个人群筛查网络，能够有效地将有代表性的人群纳入筛查试验。这项工作进展迅速，已经申请了最初的10到15个招募地点，以及一个协调中心和统计数据管理中心。

据这可能不足以支持NCI希望在扩大的Vanguard后续行动中进行的那种规模的试验，但还有其他方法来支持计划中的试验。Castle进一步指出，NCI正在与美国退伍军人事务部、美国国防部、甚至英国的同事讨论扩大队列的问题，“以便在时机成熟时真正适应更大规模的研究。”

科罗拉多大学教授Marie Wood讨论了她的团队在组建盲法参考组方面取得的进展，NCI可以用它来验证在Vanguard研究或其他工作中继续进行的MCED测试的性能特征。

这项试验中的病例和对照组的资格都是在40至75岁之间，以配合目前没有癌症诊断和没有疾病迹象的对照组的筛选参数。

Wood于2022年8月开始这项研究，截至4月10日，已经招募了近1500名患者，包括1000名对照组和近500名病例，“我们已经取得了相当大的成功，让[癌症病例受试者]在任何明确的治疗之前加入。”

尽管目标是使代表性不足的少数群体达到30%，但到目前为止，人群主要是白人，但Wood说，该团队一直在“慢慢地移动指针”，并将再招募1000名完全来自代表性不足群体的患者。

FDA的Brewer说，在MCED战略的进展中，公平是至关重要的，“对我来说非常重要的一个领域是确保在这种新技术下，所有可能受益的患者都有足够的代表性…而且我们正在向整个美国群体中发展我们对MCED的理解。”

在六个月的时间里，Castle的团队已经真正把接近完整的参考资料放在一起，“这真的很了不起，我们非常感激。”

随着Vanguard以及Grail和Exact Sciences等公司的单独努力，人们希望Bradbury强调的关键问题最终能得到答案，但由于测试已经商业化，该领域对最终可能出现的最佳做法，或在此期间的演变，感到挠头。

小组成员Luis Diaz是纪念斯隆-凯特琳医院的医生和研究员，他在现有的护理标准筛查的背景下努力解决MCED的问题，“这是一个复杂的问题，因为人们对这个最终的积极状态有一些真正的热情。但这是一个高风险的测试。而我看待这些MCED的方式更像是一种药物，我们必须了解其潜在的危害。”

“就像一种药物，我们不会在第一天就取代标准的护理。我们治疗那些病情最严重的患者，那些治疗难治的患者。然后系统地，一旦我们了解了参数，药物的阳性或阴性，我们就把它移到早期指南中。”

Diaz补充说，即使MCED被证明是可行的，一些标准的护理测试也不能或至少不应该被取代，他列举了一些实际上能预防癌症的测试，“在结肠直肠癌中，结肠镜检查的三分之二的收益是发现腺瘤和治疗它们，所以我们不想放弃这个，相信我。” 

同样，对于宫颈癌来说，绝大部分的收益是检测和治疗HPV，“这些都是我们不能失去的重要收益，否则我们可能会抵消一些收益，或者可能是将MCED加入其中的所有收益。”

Diaz称实施MCED与标准护理筛查竞争，甚至作为标准护理筛查的辅助手段还为时过早，而且“雄心勃勃，令人难以置信”，“在高风险人群中早期实施会更容易接受…而且现在有很多高风险患者可以受益。”

Bradbury表示同意，但警告说这些群体“已经生活在很多恐惧之中”，“我认为高危人群是有意义的，但我认为他们在经历诊断性随访方面也可能是独特的，他们可能经历的压力和焦虑。所以我认为我们观察所有这些结果将是非常重要的。”

Castle回到了炒作的问题上，他说对高风险患者进行研究可能是解决这些人群急切需求的一种方式，也是降低MCED商业供应所带来的风险的一种方式，“这件事的有趣之处在于，每个大的健康中心都有一群急于求成的人，所以让我们以一种受控的方式来做这件事，我们可以真正了解对他们的影响。”

Bradbury补充说，即使有尽可能多的人接受试验，仍然会有其他人无法获得治疗，“填补这一空白的方法之一是确保其他所有人至少都在一个结果登记册上，这样，我们就可以再次收集数据。”

在谈到MCED阳性结果的后续问题时，Diaz分享说，MSK大约在一年前开始了一个名为“癌症信号诊所”的诊所，该诊所不仅处理MCED，而且还处理其他程序，如患者现在可以获得的全身扫描。

“外面有很多疯狂的东西，患者会来找他们的主治医生说，‘我对这个结果该怎么做？’主治医生根本不知道，所以我们开设了这个诊所来面对这些患者，以便开始只是收集数据，并弄清楚如何开始理解这个诊断所带来的影响。”，他说。

尽管像Vanguard这样的大型研究项目是必要的，但Diaz说，较小的项目和研究也将是重要的，“我认为我们可能咬得太紧了。我不认为我们有能力做所有这些研究。我们必须从小事做起，因为如果我们这样做，会使许多系统破产。”

Castle补充说，在Vanguard完成之前，公司赞助的研究也将开始读出，希望能开始回答关键问题，但在该领域应保持谨慎，“我们已经被PSA和其他干预措施等事情破防了。因此，也许我们更保守，钟摆已经向另一个方向摆动了一点，不管是好的还是坏的，所以我认为我们现在必须等待。但事实是，我们将无法阻止这一切，这就是为什么有一个登记处来收集这些真实世界的数据将是至关重要的。”

参考文献

[1] Lukas Owens, Roman Gulati, Ruth Etzioni; Stage Shift as an Endpoint in Cancer Screening Trials: Implications for Evaluating Multicancer Early Detection Tests. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 July 2022; 31 (7): 1298–1304. 

[2] https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-22-0024.