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British Journal of Cancer:液体活检和综合基因组分析在放疗中的临床应用

2023-1-30 09:51| 编辑: 归去来兮| 查看: 954| 评论: 0|来源: 小桔灯网 | 作者:动力彩虹

摘要: 将精准肿瘤学转化为临床实践需要疾病预防、准确诊断、个性化治疗和患者及其家属的个性化随访。


体细胞、胚系综合基因组分析(IGP)和循环肿瘤DNA(ctDNA)特征(液体活检)已成为精确肿瘤学的基石。将精准肿瘤学转化为临床实践需要疾病预防、准确诊断、个性化治疗和患者及其家属的个性化随访。


在临床实践中引入IGP时,组织样本在技术上并不总是可行的,或者可能存在风险,也无法准确评估其基因组异质性。因此,ctDNA提供了一个有用的工具,其通常称为液体活检,ctDNA代表癌症患者肿瘤中衍生的无细胞DNA(cfDNA)的一部分。虽然癌症患者的血液cfDNA浓度已被描述为高于健康对照组,但其在患者之间可能存在很大差异。许多因素可以影响血液cfDNA浓度:体力活动、创伤、饮食或其他健康状况。具体而言,ctDNA水平也受疾病负荷、肿瘤位置和血管化以及细胞周转和癌症治疗的影响。尽管有其局限性,但由于其微创性,ctDNA和cfDNA浓度在整个疾病过程中都是诊断和纵向评估肿瘤的有力选择。


大多数研究集中于化疗或靶向全身治疗与ctDNA之间的相关性,而放疗(RT)对ctDNA动力学的作用有许多未知因素。如今,立体定向放射治疗(SBRT)是治疗早期肺癌和寡转移疾病的常用工具。由于大多数接受SBRT治疗的患者禁止手术,组织活检通常也不可取或受限。因此,液体活检是这些患者分子分析的一个很好的选择。且cfDNA/ctDNA的研究可能是了解RT导至细胞死亡的机制和动力学的一个好方法,并且可能是改进和个性化治疗的关键。


近日,来自西班牙的一组研究团队在杂志British Journal of Cancer上发表了一篇题为“Clinical utility of liquid biopsy and integrative genomic profiling in early-stage and oligometastatic cancer patients treated with radiotherapy”的文章,在文章中,研究团队设计了一项前瞻性研究,旨在评估50名接受精确RT的早期/寡转移患者队列中生殖细胞系、组织活检和基于液体活检的体细胞IGP的可操作性,其主要目的是帮助将精准肿瘤学转化为临床实践,从而深入理解液体活检在早期或寡转移患者中的作用。


图片来源:British journal of cancer


主要内容

队列描述

该队列由50名患者组成。18/50名患者具有分期I期疾病(36%),32/50名患者患有IV期疾病(64%)。18/50名患者患有早期非转移性肺癌(ES组;36.0%);18/50有寡转移性疾病(OMT组;36.0%);14/50的患者患有寡转移性疾病并伴有活动性恶性肿瘤(OMT+ 组; 28.0%)。来自OMT和OMT + 57.6%的患者出现肺部寡转移。45名患者(90%)接受了低分割放射治疗(HFRT),5名患者(10%)接受了CFRT治疗。平均随访时间为9个月(0–23个月)。46/50名患者接受了全IGP(如下图):在4名患者中,肿瘤(3例)或液体活检样本(1例)不符合要求。


IGP研究设计。图片来源:British journal of cancer


胚系测序对阐明变异起源的重要性

队列中,液体活检panel检测到的86个突变中,29.1%具有胚系起源,因此不符合作为后续生物标志物的资格。根据胚系测序结果以及通过靶向PCR和深度测序结果显示,最初由液体活检panel鉴定的突变中38.4%具有造血起源。因此,液体活检panel最初鉴定的突变中只有28个(32.5%)是肿瘤特异性的(以下称为“ctDNA突变”)。(如下图)。因此,胚系检测确实提高了ctDNA突变鉴定的精度,并有助于识别真正的肿瘤突变和突变来源。


液体活检检测到的突变的来源。图片来源:British journal of cancer


组织和液体活检检测到的

肿瘤突变之间的一致性

通过液体活检panel检测到的28个ctDNA突变中有17个存在于组织活检中。15.7%(17/108)的所有体细胞突变被两种panel共同检测到,并且在那些患有最晚期疾病的患者中一致性最高(OMT + : 32.3%; 10/31)(如下图)。


组织活检和液体活检试验的一致性。图片来源:British journal of cancer


IGP的临床应用

研究团队开始评估综合方法识别临床相关变异的能力。组织活检panel在33名患者(71.7%)中发现了51种可采取治疗措施的变异,而液体活检panel在7名患者(15.2%)中发现8种变异。在46例患者中,有2例(4.3%)提供了组织活检中未发现的治疗方案。根据ESCAT指南,排名为I级的突变和与标准疗法耐药性相关的突变仅通过组织活检panel发现(如下图)。组织活检panel确定了11名患者中检测到的11种与预后相关的变异,而液体活检仅检测到一种变异。


总的来说,在队列中,IGP方法为73.9%(34/46)的患者提供了改善临床管理的选项,有助于患者及其家属获得个性化治疗、生物标志物指导临床试验和/或遗传咨询。


Panel检测提供了可采取治疗措施的变异。图片来源:British journal of cancer


放射肿瘤学中基于液体活检的随访

由于液体活检可用于监测肿瘤随时间的演变,研究团队假设它们可能在RT前、RT期间和/或随访时提供预测信息。45名受试者中的33名(73.3%)(ctDNA携带者)在RT或随访期间至少有一个时间点ctDNA信号呈阳性,31名(68.9%)在RT期间ctDNA呈阳性。62.5%的ES患者(10/16)、64.7%的OMT患者(11/17)和85.7%的OMP + 患者(12/14)为ctDNA阳性。


RT前cfDNA和ctDNA分析的临床应用

患者血浆[cfDNA]在基线时(开始RT前)(10.9 ± 7.2 ng/mL),对比健康对照组(4.4 ± 1.5 ng/mL)显著升高。ES、OMT和OMT+ 患者之间的基线[cfDNA]没有差异 。


除了总cfDNA水平之外,还评估了基线ctDNA状态及其与临床状态的潜在相关性。51.6%(16/31)在基线时ctDNA呈阳性。临床组之间的基线ctDNA阳性率不同:30.0%的ES患者(3/10)、50.0%的OMT患者(5/10)和72.7%的OMT + 患者(8/11)。


基线ctDNA状态与RT后无进展生存率(PFS)相关。基线ctDNA阴性患者的PFS高于阳性患者(图a)。OMT + 患者在基线时大多为ctDNA阳性,RT后进展明显早于ES和OMT患者(图b)。这些观察结果表明,基线ctDNA状态可用于个性化治疗和随访,可能提供比临床状态更好的预后/预测指标。


基线ctDNA状态与RT后无进展生存率(PFS)相关。图片来源:British journal of cancer


RT期间cfDNA和ctDNA分析的临床应用

RT期间cfDNA和ctDNA信号的研究均没有观察到对放疗的反应总体趋势。


随访期间cfDNA和ctDNA分析的临床应用

在随访期间,总cfDNA似乎与疾病状态无关。相反,ctDNA为患者提供了预测信息。在进行纵向ctDNA研究的45名患者中,36名患者(80.0%)获得了完整和确定的临床随访信息。其中22名患者(22/36,61.1%)的临床状态和ctDNA信号一致(12例疾病进展和10例治疗反应良好)。另一方面,14名患者(14/36,38.9%)没有发现相关性,包括治疗期间11名ctDNA非脱落者(non-ctDNA shedders)和3名患者,尽管通过影像学检查发现疾病进展,但在随访期间ctDNA仍无法检测到。


总结与讨论

精准医学需要将来自不同来源的分子和临床信息整合在一起。在这项工作中,研究团队研究了IGP和液体活检的力量,以实现放射肿瘤学中的精准医学。研究团队探索了一组早期和寡转移的患者,结果表明,基线ctDNA显示出可靠的预后意义,显示出与PFS的强相关性。在这项工作中,液体活检为大量患者提供了最佳的分子随访,在复发患者和良好反应者中显示出与既定常规监测实践的良好相关性。数据证实,液体活检是对那些成像结果不确定的病例的一个很好的补充,能够比放射学检查更早地检测分子疾病复发,有助于降低成本并防止不必要的医学检查。


液体和组织活检结果之间的不一致可归因于多种因素:

(1)活检之间的时间距离:液体活检实际上代表当前疾病,当比较时间匹配的活检时,一致率增加;

(2) 肿瘤空间异质性:大多数测试的组织样本来自局部活检,可能不代表整个肿瘤或主要克隆,在少转移的情况下,存在多个同步病变;

(3) 低ctDNA脱落:尤其是早期患者或小病变;

(4) 血液ctDNA信号随时间的变化:观察到的AF有时接近检测极限,并且很可能在某一时刻,总cfDNA释放的增加会掩盖ctDNA信号,使其无法检测。


总之,IGP为放射肿瘤学的个性化决策提供了全球性和可操作的信息。更具体地说,ctDNA特征化已被证明对RT治疗患者的临床管理是可行和有用的。最后,需要进一步努力开发和完善ctDNA分析技术,以在癌症的所有场景和阶段获得更灵敏和可靠的结果。

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