液体活检在泌尿系统肿瘤伴随诊断中的局限性与临床应用前景

作者：吴文婧 刘姗姗 陈葳

1.靶向治疗

针对晚期无法获得组织样本且需要动态监测的患者，通过液体活检实现靶向治疗非常重要。Cheng等发现阻断了循环肿瘤细胞的产生可抑制小鼠淋巴结和远处转移的形成。Annala等提出了对雄激素受体定向治疗耐药性的新基因组驱动因素，表明循环肿瘤DNA测序为测定这些潜在的治疗指导生物标志物提供了一种实用的方法。

2.预后判定

液体活检检测到一系列新型肿瘤标志物，血清、尿液或组织中游离的mRNA或者miRNA可作为肿瘤预后判定的指标，通过这些指标建立的泌尿系统肿瘤预后模型，可达到判断预后的目的。

3.分子分型

肿瘤细胞具有无限增殖和能量代谢异常等生物学特点，依据肿瘤细胞区别于正常细胞的功能特性进行CTC分型，有助于鉴定CTC的生物学活性和转归，从而为肿瘤的病情评估和病程监测提供更丰富的信息。CTC分子分型可为全面评估肿瘤状态和肿瘤精准诊疗提供重要的实时信息；基于治疗靶标的CTC分型分析有助于提示药物疗效，从而指导治疗决策，如ARV7（前列腺癌内分泌治疗）、HER‑2/EGFR/KRAS（靶向用药）、PD‑L1（免疫治疗）等。基于糖代谢标志物（磷酸甘油酸激酶 1/葡萄糖‑6‑磷酸脱氢酶）的 CTC 分型在提示前列腺癌远处转移方面具有重要价值，联合高代谢型 CTC 和tPSA、Gleason 评分可有效辅助诊断前列腺癌转移（ROC曲线下面积为 0.904）。

4.液体活检在临床患者管理应用中的局限性

尽管目前已发现多种与泌尿系统肿瘤发生、发展及预后相关的生物学标志物，但是由于个体差异、基因突变位点以及疾病分期的不同，使得每个患者的肿瘤标志物具有较大的异质性，因此对疾病状态的评估可靠性不足，同时诊断的灵敏度与特异度也会受到影响，这造成了液体活检在临床上难以广泛应用。仅依靠单因子的预测模型无法完全满足临床诊疗需求，必须多学科结合建立多指标联用的诊断模型，以提高诊断的灵敏度及特异度，对泌尿系统肿瘤建立诊断体系、靶向治疗、预后监测具有重要的意义。

此外，对于非侵袭性肿瘤，可能由于CTC或者ctDNA数量有限，造成假阴性或者无法体现患者肿瘤突变的全貌。如何有效富集CTC和ctDNA，并获取患者全部的突变信息，是未来液体活检技术需要发展的方向。目前，液体活检技术尚未完全成熟，尤其是外泌体尚无规范的操作指南，用于临床有一定的风险。因此，CTC用于指导用药、疗效监测、靶向药物伴随诊断及早期辅助诊断作用，ctDNA用于疗效监测、早期辅助诊断及肿瘤进展与不良预后早期预警，现阶段仍仅限于科研探索中。

5.展望

由于肿瘤的特殊性质，实现无创检测与监测，有利于患者伴随诊断，显得尤为重要。但液体活检技术在临床上的广泛应用还有很长的路要探索，确认液体活检的临床有效性和临床实用性；综合分析体液样本，获得多变化参数，全面分析监测患者机体微小的变化，开发新型预测工具，快速采取治疗行动是未来液体活检推进以及发挥潜力的重点。