三代EGFR抑制剂的“阿喀琉斯之踵”！

在开启今天的内容之前，我们先了解一则古希腊的神话故事：阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel）！

阿喀琉斯（Achilles）是古希腊神话中的英雄，是凡人英雄珀琉斯（Peleus）和海洋女神忒提斯（Thetis）的爱子。忒提斯为了让儿子炼成“金刚不坏之身”，在他刚出生时就将其倒提着浸进冥河。遗憾的是，因水流湍急，阿喀琉斯的母亲捏着他的脚后跟不敢松手，所以脚踵未被冥河水浸润，留下了全身唯一的“致命弱点”。后来就是因为这个“致命弱点”，阿喀琉斯在特洛伊战争中被敌人一箭射中脚踵而死。现在常用“阿喀琉斯之踵” 譬喻这样一个道理：即使是再强大的英雄，也有致命的死穴或软肋。

奥希替尼（Tagrisso）是三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），基于其与早期一代EGFR抑制剂相比的优势，现在已成为一线治疗的标准药物。该药物获得了FDA、NMPA以及其他国家监管机构的批准，用于特定EGFR突变NSCLC患者的二线、一线和辅助治疗，显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后。不过，患者一旦治疗进展，治疗选择将非常有限（化疗或参加临床试验）。

在最近的一系列研究中，研究人员和制药企业阐明了EGFR-TKI奥希替尼的分子耐药机制，以及几种可能用于解决这个问题的四代EGFR-TKIs药物研发管线。

2022年8月8日的WCLC上，Winship Cancer Institute（研究机构）、Guardant Health（NGS公司）和Blueprint Medicines（制药企业）合作报告了使用GuardantINFORM真实世界证据平台分析了去识别化（de-identified）的临床和基因组学数据（5年随访）结果，其中包括 65,273 名晚期NSCLC成人患者。在这些患者中，4,288名患者在一线或二线治疗中接受了奥希替尼的治疗，2,050名患者在治疗期间进行了ctDNA检测（一线1,337名，二线713名）。结果发现：EGFR C797X是最常见的靶内耐药突变，在接受奥希替尼治疗一年后，EGFR C797X耐药突变比MET和CCNE1扩增的脱靶耐药突变更常见。¹

▲ EGFR C797X是最常见的靶内耐药突变

累积分析表明，当奥希替尼用作一线治疗时，EGFR C797X突变的发生率是MET扩增的1.25倍；用作二线治疗时，是MET扩增的2.4倍。在接受奥希替尼一线治疗后可能出现疾病进展的患者中，EGFR C797X突变的累积发生率为12.5%。MET扩增是奥希替尼一线治疗第一年最常见的耐药突变，EGFR C797X突变在第二年至第五年均超过了MET扩增。

▲ 奥希替尼1L和2L治疗后耐药突变的累积发生率曲线

此研究表明，随着患者长期接受一线奥希替尼治疗，EGFR C797X突变的频率明显增加，这加强了对四代EGFR抑制剂的需求，以解决C797X驱动的耐药性。

EGFR C797X耐药突变包括C797S和C797G（较罕见^2,3），最常见突变类型还是C797S突变，即797位点的半胱氨酸残基被丝氨酸取代，导至奥希替尼与突变EGFR之间的共价键丧失（奥希替尼是通过C797氨基酸共价键不可逆地结合到某些突变形式的EGFR，如L858R、19del及T790M等⁴），阻止奥希替尼与EGFR活性位点结合。此外，也没有办法通过增加药物剂量来绕开它，这对奥希替尼来说是“绝对的致命弱点”，即三代EGFR抑制剂的“阿喀琉斯之踵”。

▲ 三代EGFR抑制剂的“阿喀琉斯之踵”

EGFR C797S突变已超越MET扩增成为三代EGFR抑制剂的主要耐药机制。但是目前，尚未有批准用于EGFR C797S（耐药）突变的药物。

既往临床研究发现：1）当没有T790M突变的情况下，携带EGFR C797S突变对一代和二代EGFR-TKIs敏感；2）当EGFR C797S突变与T790M突变在不同等位基因（不同染色体）中共存的情况下（反式突变）也对一代和二代EGFR-TKIs敏感；3）当EGFR C797S突变与T790M突变在相同等位基因（相同染色体）中共存的情况下（顺式突变）将会对一代、二代和三代EGFR-TKIs耐药，这时候就需要四代EGFR抑制剂（具有抗C797X的活性）来解决这一问题。⁵

▲ 如何打破三代EGFR抑制剂的“阿喀琉斯之踵”

2022 WCLC的另一场演讲中，研究人员展示了一款四代EGFR-TKI BBT-176（可逆ATP竞争抑制剂，韩国制药企业Bridge Biotherapeutics）的早期数据。I期临床研究纳入大约24名既往接受过EGFR-TKIs治疗（80%使用奥希替尼）的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。⁶

截至2022年3月10日，共有18例患者接受了BBT-176治疗（耐受性良好，毒性可控），其中5例患者血液样本检测出EGFR三重突变（triple mutant）：19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S。

对18名接受治疗患者中的5名进行治疗前、后液体活检检测分析，在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率（VAF）降低（ctDNA分析可能有助于识别最可能受益于BBT-176的患者），包括非经典的外显子19缺失（L747_K754delinsSPQ）和T790M突变。这些变化与其中两名患者的肿瘤缩小有关。另外，最值得注意的是，2名存在三重突变（19del/T790M/C797S顺式）患者的靶病灶和非靶病灶均有缩小。所有5例患者仍在接受治疗，治疗时间均超过20周。

▲ BBT-176药物代表性患者的临床结果

可以肯定的是，这些数据是早期的，而且只在少数几个经过筛选的患者中得到。未来，Bridge生物治疗公司将优化BBT-176的剂量，以提高耐受性和疗效。在确定II期剂量后，研究人员预计明年开始II期临床研究。

Bridge生物治疗公司并不是唯一一家致力于解决三代EGFR-TKIs耐药的制药企业。同样位于韩国的制药企业J Ints Bio也在2022 WCLC会议上分享了其针对C797S耐药突变的第四代EGFR-TKI JIN-A02的临床前数据，令人鼓舞。⁷ 研究数据来自小鼠模型数据，但临床数据可能即将公布，因为J Ints Bio在6月份向FDA提交了一份新药研究申请，以评估JIN-A02的I/II期临床试验。

另一家制药企业Blueprint Medicines正在研究候选药物BLU-945和BLU-701，以通过靶向EGFR C797S克服三代EGFR-TKI耐药性。今年4月，Blueprint宣布了一项与阿斯利康合作的临床试验，以评估这些药物与奥希替尼的联合使用，包括在正在进行的I/II期SYMPHONY试验中增加一个队列，以评估在奥希替尼治疗之后疾病进展的二线或晚期EGFR突变NSCLC患者中使用BLU-945+奥希替尼的情况。在正在进行的I/II期HARMONY试验中，合作公司也在评估BLU-701+奥希替尼用于EGFR突变NSCLC的疗效。⁸

三代EGFR抑制剂的“阿喀琉斯之踵”是EGFR C797X（C797S），且随着患者长期接受一线奥希替尼治疗，EGFR C797X突变的频率明显增加，因此，开发特定EGFR C797X抑制剂的必要性就显得“非常重要”。相信随着一批四代EGFR-TKIs（具有抗C797X的活性）进入临床研究，在不久的将来，该难题将会得到解决，再次延长患者的生存周期。

▼ 附：RWS分析推动EGFR C797X成为

NSCLC一线/二线奥希替尼治疗的主要耐药机制

参考资料：