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中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(2022年版)

2022-8-11 16:55| 编辑: 归去来兮| 查看: 5989| 评论: 0|来源: 中华结核和呼吸杂志 | 作者:中华医学会杂志社

摘要: 以期更好地指导临床实践。


铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosaP.aeruginosa,PA)是临床常见的革兰阴性杆菌,在自然界广泛分布,可在人体皮肤表面分离到,还可污染医疗器械甚至消毒液,具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症(简称支扩)合并感染和慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重,由多重耐药PA(multidrug resistant P aeruginosa,MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率高,治疗困难。


中华医学会呼吸病学分会感染学组于2014年发表了“铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识”,对规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗发挥了积极作用。近年来,PA的流行病学、耐药情况不断发生变化,相关临床研究不断深入,新型抗菌药物研发上市,需要重新认识PA下呼吸道感染。感染学组组织以呼吸与危重症医学为主的多学科专家对2014版共识加以修订,在病原检测、诊断、抗菌药物、耐药菌治疗策略、综合治疗以及感染预防控制方面进行了较大的更新,以期更好地指导临床实践。


一、PA的微生物学特点

假单胞菌属为需氧革兰阴性杆菌,与不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等同属不发酵糖革兰阴性杆菌,是常见的条件致病菌,尤其是医院感染的主要病原菌之一。PA是假单胞菌属的代表菌株,占所有假单胞菌属感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状,宽约0.5~1.0 μm,长约1.5~3.0 μm,一端有单鞭毛,无芽孢,无荚膜,成双或短链排列,能产生绿脓素和荧光素等多种色素,专性需氧。


影响PA致病性的决定因素是细菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应(quorum sensing,QS)系统。PA是临床上可形成生物被膜而致顽固性耐药的典型菌种之一,其生物被膜由细菌和细菌自身分泌的胞外复合物组成,生物被膜基质既可以作为结构支架,又可以作为生物被膜中细菌的保护性屏障。胞外多糖是构成生物被膜基质各种成分中最重要的部分,包括Psl、Pel和藻酸盐3种类型,在生物被膜的结构维持和抗菌药物抗性中起着重要作用。QS系统主要由QS信号分子、信号合酶以及信号受体或调节蛋白组成,包括LasI/R、RhlI/R、PQS和IQS系统,它们相互关联并高度集成,每个系统都具有自动调节功能,同时还能调节其他系统的活动;QS系统启动后各子系统基因经过复杂的级联机制可调控PA产生对抗菌药物的耐药、形成生物被膜及产生毒力因子。PA还可分泌致病因子与宿主体内的特定位点相结合而具有强致病性。其中,Ⅲ型分泌系统(T3SS)是主要的致病因子,PA可通过T3SS 系统将毒力蛋白直接注入到宿主细胞中,干扰宿主细胞的信号传导并改变其功能,创造有利于细菌生存和扩散的环境。


二、流行病学

(一)疾病流行病学


PA的分离率近年来有下降趋势,但仍然是院内下呼吸道感染的重要病原体。我国医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)病原谱中,PA占16.9%~22.0%,居第2位,其中二级医院PA比例略低于三级医院,在≥65岁的患者中,PA比例更高。中国院内感染的抗菌药物耐药监测(Chinese antimicrobial resistance surveillance of nosocomial infections,CARES)2007—2016年的10年HAP监测结果显示,PA是仅次于鲍曼不动杆菌的第2位致病菌(20.1%)。HAP中MDR-PA比例较高,碳青霉烯类耐药PA(carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA)的比例为36.6%~44.8%,呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)患者的MDR-PA更高。美国疾病预防控制中心(CDC)的全国医院感染研究数据显示,2017年MDR-PA导至32 600例医院内感染,2 700例患者死亡,感染人数呈下降趋势。


PA导至的社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)相对较少见。在美国CAP中PA的分离率仅为0.9%~1.9%,中国的流行病学调查结果类似(1.0%),但在需要入住重症监护病房(ICU)的重症CAP中PA的比例可以高达1.8%~8.3%;在既往感染过PA、罹患支扩、极重度慢阻肺或气管切开患者中PA导至的CAP高达67.0%。PA是与CAP病死率有关的独立危险因素。


结构性肺病如支扩、慢阻肺、肺囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)患者是PA定植或感染的高危人群。PA是成人支扩患者感染最主要的病原菌之一,也是支扩患者频繁急性加重、住院次数增加和生活质量下降的独立危险因素。研究显示在病原学检查阳性且有临床意义的住院支扩患者中,70.6%检出了PA。3.0%~20.0%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本PA培养阳性,而且定植的频率随着气流受限的加重而增加。多项研究显示采用合格痰作为标本,慢阻肺急性加重期PA分离率约为13.0%~35.0%;肺功能越差,PA分离率越高;采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本,即使避免了呼吸道污染仍有3.0%~10.0%慢阻肺急性加重患者下呼吸道标本中分离到PA。


(二)病原菌相关流行病学


中国细菌耐药监测网(China surveillance for bacterial resistance,CHINET)资料显示,2021年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第4位,呼吸道标本分离菌的第3位。近5年来PA的分离率占革兰阴性菌第3~4位(10.6%~13.3%)。2014—2019年全国细菌耐药监测网(China antimicrobial resistance surveillance system,CARSS)涵盖全国1 400多家医院的数据显示,PA占据革兰阴性菌的第3位(8.5%~9.1%),其中支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)标本分离菌中PA占第1位(19.1%),但其构成有下降趋势。


PA的耐药性问题值得关注,特别是CRPA,仍然是当前临床抗感染治疗的难题。CHINET数据显示,PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率在2005—2021年呈平稳下降趋势。近5年数据显示,PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率波动于18.9%~30.7%;对多黏菌素B的耐药率较低(0.5%~1.2%),对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟和哌拉西林的耐药率<20.0%。2014—2019年CARSS数据显示PA对各种抗菌药物的耐药率均<25.0%,并呈现小幅下降趋势。BALF标本中PA的耐药率总体亦呈下降趋势。已有研究报道,新型酶抑制剂复合制剂头孢洛扎/他唑巴坦对86.0%~95.0%临床PA菌株敏感,并对60.0%~80.0%耐头孢他啶和耐美罗培南PA菌株仍然敏感;头孢他啶/阿维巴坦对84.0%~97.0% 临床PA菌株敏感。


(三)耐药机制


PA的耐药机制复杂,而且与其致病性相关。如果仅以PA体外药敏试验结果作为选择临床用药的依据,仍可能导至治疗失败。因此,掌握PA的耐药机制,对于临床的精准抗感染治疗具有指导意义。


1. 耐药表现形式:大多表现为MDR-PA,少部分菌株表现为广泛耐药PA(extensively drug-resistant PA,XDR-PA)或全耐药PA(pandrug-resistant PA,PDR-PA)。CRPA是指对亚胺培南、美罗培南或多利培南任何一种碳青霉烯类耐药的PA。2020年美国感染性疾病学会(IDSA)抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南重新定义“难治”耐药性PA(difficult-to-treat resistance PA,DTR-PA),即对以下所有药物不敏感的PA:哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星。该定义更贴近临床治疗角度。


2. 耐药机制类型:分为天然耐药、获得性耐药和适应性耐药3种,前两者可从药敏试验发现,后者与体内耐药有关。


(1)天然耐药和获得性耐药的常见机制:①外膜通透性降低,并与外膜上的主动外排系统协同发挥作用。最典型的是D2通道缺失导至亚胺培南耐药。②主动外排系统过度表达:与细菌耐药相关的外排系统有4个,分别是MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN和MexXY-OprM,主要介导β-内酰胺类、氟喹诺酮类和(或)氨基糖苷类耐药,形成MDR。③产生灭活酶:最常产生的β-内酰胺酶是AmpC酶,介导对青霉素类和头孢菌素类耐药;部分菌株产金属酶(如IMP和VIM型),介导对碳青霉烯类耐药。④其他新耐药机制:例如ftsK(细胞分化相关基因)突变在PA对环丙沙星和β-内酰胺类耐药中起一定的作用。


PA的部分天然耐药机制需在一定外在因素(如抗菌药物选择性压力)作用下才会表达。例如几乎所有PA都存在主动外排系统,但外排系统是否表达(出现体外药敏试验的MDR),很大程度取决于所使用的抗菌药物的品种和时限。目前,基于宏基因组二代测序(metagenomic next generation sequencing,mNGS)在临床标本上测得的主动外排系统基因并不能反映真实的细菌耐药表型,临床不宜以此作为选择抗菌药物的依据。


(2)适应性耐药机制:指由于响应环境刺激而导至基因和(或)蛋白质表达的瞬时改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击的能力,当去除刺激因素时适应性耐药是可逆的。此现象常规药敏试验和耐药基因检测都难以发现,但经常造成临床治疗困难。最典型的机制是生物被膜形成和细菌持留,多见于结构性肺病合并慢性感染患者。适应性耐药的激发因素很多,包括抗菌药物、杀虫剂、pH改变等,给临床带来最直接的影响是抗菌药物的体外药敏试验和临床疗效不一致,这也是适应性耐药机制的重要特征,即去除诱因后,细菌便会恢复为野生型(即抗菌药物敏感菌),从而表现出使用“敏感”的抗菌药物治疗难以清除细菌的临床特征。针对适应性耐药PA引发的感染,目前更多的是依赖对患者疾病基础、细菌体外药敏和初始针对性治疗结果的综合判断。在应用抗PA抗菌药物基础上,可以加用阻止或破坏生物被膜形成的药物,如阿奇霉素;针对持留性感染,目前尚无针对性药物,但已在体外筛选出一些分子化合物。部分氟喹诺酮类药物既具有抗PA活性又具有抑制生物被膜形成的作用。


(四)耐药基因与体外药敏一致性的相关问题


PA耐药性检测的常规方法为药敏试验,是指导用药的直接依据。缺点是耗时较长,许多生长慢或不容易培养的细菌不能进行药敏试验。近年来随着基因检测技术的进步,通过耐药基因检测评估病原体耐药性的快速抗菌药物敏感性试验迅速发展,包括PCR技术、基因芯片法及mNGS技术等。尤其是mNGS技术,既可以快速检测出临床标本中的多种病原菌,又能明确耐药基因存在的种类和相对数量。但如前所述,PA存在多种耐药基因,其不表达则不会形成耐药。此外,对于下呼吸道标本,尤其是痰液和BALF,检测出的病原体可能仅是定植或污染,而耐药基因未必是位于致病菌上;目前的技术仅能检测已知基因序列的耐药基因,无法获得未知序列的基因导至的耐药情况,对推断药物敏感性仍然存在缺陷。因此,对耐药基因检测结果的解释务必谨慎,以免误导临床用药。


三、诊断

PA既可引起急性下呼吸道感染,也可引起慢性下呼吸道感染。PA慢性感染高危人群1年内从下呼吸道标本中分离出PA≥2次(至少间隔3个月),并有感染相应的临床表现,则认为存在PA慢性下呼吸道感染。


(一)急性下呼吸道感染


1. 高危因素:(1)PA急性下呼吸道感染高危因素:①既往有下呼吸道PA分离史;②结构性肺疾病,如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其是FEV1占预计值%<30%;③基础疾病或免疫缺陷,如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞<1.0×109/L、应用糖皮质激素(泼尼松>10 mg/d)或其他免疫抑制药物超过1周;④90 d内全身抗菌药物使用史;⑤接受有创检查、治疗或手术;⑥在PA流行区获得的感染、接触被PA污染的气溶胶或水。(2)MDR-PA急性下呼吸道感染高危因素:①呼吸道MDR-PA分离史;②MDR-PA流行区获得的感染;③90 d内全身广谱抗菌药物使用史;④接受有创检查、治疗或手术,特别是人工气道、机械通气治疗。(3)PA急性下呼吸道感染预后不良危险因素:①年龄≥65岁;②慢性肝脏疾病;③神经系统疾病;④ARDS;⑤急性肾功能衰竭;⑥不恰当的经验性抗感染治疗。


2. 临床表现:包括肺炎(CAP、HAP和VAP)、气管支气管炎、肺脓肿和脓胸。不同类型PA下呼吸道感染的临床表现有相似性,并与其他细菌性下呼吸道感染相仿,常表现为急性发热、咳嗽、咳痰、气促,不常见表现包括咯血和胸痛。当患者咯黄绿色脓性痰时要警惕PA感染可能。肺部影像学改变缺乏特异性,常表现为支气管肺炎,可伴有小结节和小透亮区的“微脓肿”,少数情况下表现为大叶性肺炎、肺脓肿,可伴有胸腔积液。实验室检查常有白细胞总数和中性粒细胞数升高,C反应蛋白(CRP)和白细胞介素6(IL-6)升高,也可出现内毒素、降钙素原(PCT)和中性粒细胞CD64升高。


3. 诊断标准:临床表现符合肺炎、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸的诊断标准,同期合格下呼吸道标本分离到PA,结合PA急性感染高危因素进行诊断。


(二)慢性下呼吸道感染


PA慢性下呼吸道感染对患者的急性加重、肺功能下降、医疗费用支出、生活质量、甚至病死率造成不同程度的不利影响。对这类患者进行早期筛查和诊断具有重要临床意义。


1. 高危因素:(1)慢性结构性肺病,如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者;(2)长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者;(3)反复接受全身广谱抗菌药物治疗导至菌群失调的患者。此类下呼吸道感染患者,需要定期进行痰微生物培养,充分评估PA慢性感染的可能性。


2. 诊断标准:根据下列几点综合评估:(1)存在PA慢性感染的高危因素;(2)有下呼吸道感染的临床症状和体征,影像学出现持续性、新的或加重的肺部渗出、浸润、实变等;(3)合格下呼吸道标本病原学检测阳性:1年内分离出PA(至少间隔3个月)≥2次。


(三)病原学诊断和药敏检测


1. 标本获取:应严格掌握呼吸道标本的正确留取方法,不合格痰标本的培养结果不能作为诊断依据。建议采用气管吸引、保护性毛刷和BALF标本,并及时送检。对于合并胸腔积液的下呼吸道感染患者,推荐采集胸腔积液进行病原学检测。PA下呼吸道感染患者血培养阳性率较低,但对于肺部病灶广泛、病情危重、免疫缺陷、经验性治疗失败的患者,推荐在抗菌药物使用或更换前规范采集血液标本进行病原培养和其他相关检测。


2. 病原学检测:临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量,接种前应进行革兰染色镜检,并判断是否合格,不合格痰标本应退回,并告知临床医生再次送检合格标本。在合格呼吸道标本镜检时发现白细胞吞噬或伴行现象,所见细菌形态与培养结果相一致,提示感染可能性大。临床考虑为PA定植的患者,不推荐进行抗菌治疗,但应动态监测,并作为下一次出现感染时临床起始治疗的参考。


呼吸道标本应尽量采用定量或半定量培养。PA定量培养阳性是指在支气管抽吸物(≥105 CFU/ml)、BALF(≥104 CFU/ml)、保护性毛刷标本(≥103 CFU/ml)中的菌落计数达到诊断阈值,有较大的参考意义。


下呼吸道感染患者,如胸腔积液或血培养PA阳性,结合临床排除污染后可作为PA下呼吸道感染的诊断依据。


临床高度怀疑PA感染而常规检测阴性,特别是已给予经验性抗菌治疗但疗效不佳的患者可采用分子诊断技术进行病原诊断,如PCR技术、基因芯片、mNGS等。


3. 药敏检测:对下呼吸道标本培养到的PA推荐进行规范的常规药物敏感性实验,对反复培养阳性的住院患者至少每3天进行1次药敏检测。当基于常规药敏选择抗菌药物存在困难时,推荐开展联合药敏实验,选择体外有相加或协同作用的抗菌药物进行联合治疗能改善MDR-PA下呼吸道感染的临床有效率。


除常规体外药敏实验外,可进行PA菌株耐药机制的快速检测。建议有条件的医院进行碳青霉烯酶表型确证试验,主要识别丝氨酸酶或金属酶。根据典型的药敏表型进行PA耐药机制的预测同样有参考价值。鉴于耐药基因检测的局限性,不建议临床常规进行,在重症感染、重症免疫抑制宿主感染、患者有特殊接触史可能合并特殊病原体感染以及聚集性发病溯源时,为迅速明确感染病原体及耐药情况,可行病原学基因检测,同时动态监测常规细菌培养及药敏结果。


(四)感染和定植的鉴别


在下呼吸道标本分离出PA时,区分定植和感染非常重要,切忌仅仅依据培养结果进行治疗。在临床实际工作中,定植与感染的区别往往非常困难,需要结合临床进行综合评定,根据患者的临床症状、体征、实验室检查、影像学改变等各方面信息综合判断是否为感染,必要时应与临床微生物、影像学、临床药学及其他临床专科等多学科医生进行讨论和决策。以下几点需要关注:①阳性结果是否来自合格的呼吸道标本;②是否具有PA感染的高危因素;③是否存在明确的下呼吸道感染诊断;④PA出现的时间是否与下呼吸道感染发生或病情加重的时间相符合;⑤病情加重是否能够排除其他原因;⑥是否下呼吸道标本多次分离到PA,且未被经验性治疗所覆盖;⑦使用敏感药物抗PA治疗是否有效。


当定植和感染临床判断困难时,需要根据患者疾病严重程度和耐药危险因素分层决策是否选择抗菌药物覆盖PA。对免疫功能低下(特别是粒细胞缺乏)或合并脏器功能衰竭的下呼吸道感染危重症患者,进行相对积极的治疗是合理的。同时,感染和定植的判断是个动态过程,无论是否开始针对PA的抗菌治疗,都需要动态监测高危因素、临床特征、微生物学证据的变化及患者对治疗的反应,及时调整诊断和治疗策略。


四、治疗

临床治疗PA引起的下呼吸道感染面临越来越大的挑战,一方面由于细菌耐药性增加,导至治疗失败的几率增加,而针对XDR/PDR-PA的新型抗菌药物品种很少;另一方面,PA易在结构性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜,导至病原体难以清除,反复引起下呼吸道感染。


(一)PA下呼吸道感染的治疗原则

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