顶刊《Nature》:肠道细菌能促进癌症治疗吗？

近日，在顶刊Nature杂志上发表了一篇题为“Can gut bacteria boost cancer treatments?”的文章，文章讲述了粪便移植的理念和开创性临床试验，并且梳理了粪便移植的发展过程和正在进行的临床试验，可能遇到的困难以及发展方向。粪便移植帮助一些人克服了对强大免疫疗法的抵抗，现在有数十项试验针对癌症与微生物组的联系。

图片来源：Nature

大约五年前，利维被诊断出患有黑色素瘤，但多亏了一种名为nivolumab的强大免疫疗法，他才得以康复。由于他对该药物反应良好，以色列Sheba医疗中心的医生询问他是否会考虑捐献粪便——以及粪便中的微生物——以帮助其他没有反应或癌症已对治疗产生耐药性的患者。他同意接受严格的测试、抽血和关于他吃得最多的食物（披萨）的详细问题。利维捐献了粪便，把粪便装进冰箱，然后叫了一辆医院雇来的出租车。与任何移植一样，时间至关重要。医生希望样本在90分钟内到达。

到达那里后，对利维的粪便进行病原体测试，将其稀释、均质、离心并过滤成精制的微生物混合物，冷冻干燥后装入胶囊中。Levy对该项目的热情使领导该研究的Sheba医学中心的肿瘤学家Ben Boursi分享了一位微生物接收者的匿名扫描结果。如今，这个人已经三年多没有癌症证据了，并且在一项类似的黑色素瘤治疗试验中成为了捐赠者。

如今，由学术实验室和制药公司进行的至少30项FMT试验正在全球范围内进行。

越来越多的研究表明，肠道微生物群可以对远处肿瘤的进展、治疗的副作用以及免疫系统清除癌细胞的能力产生好或坏的影响。一些研究将特定细菌与有益效果联系起来，这可能指向量身定制的治疗方法。科学家们正在探索饮食和肠道微生物多样性的作用，以及揭示肠道内生物体与肿瘤中生物体之间的相互作用，这可能为治疗开辟新的靶点。这种方法可以打开“生态肿瘤学时代”的大门，可以更好地了解肿瘤、宿主、免疫系统和常驻微生物将导至更好的治疗。

粪便移植。图片来源：Nature

2016年，微生物组作为一种可改变的生物体在健康和疾病中开始出现，与癌症的联系开始受到关注。这一趋势与人们对免疫治疗的兴趣激增相吻合。免疫治疗药物在许多类型的癌症中都取得了显著的成功，但并不是对每个患者都有效——只有15%-20%的人有长期的反应。

支持微生物对这些治疗成功或失败的影响的数据开始在癌症会议和顶级杂志上堆积起来。伊利诺伊州芝加哥大学在2015年经常提到的一项研究表明，小鼠肠道微生物的平衡决定了啮齿动物是否对某种类型的免疫治疗有反应。2018年的三篇论文，介绍了使用检查点抑制剂治疗黑色素瘤患者的结果。而肠道中某些关键微生物的存在或缺失似乎会影响反应的可能性。

不久，世界各地的研究人员开始进行FMT临床试验。

UPMC和国家癌症研究所进行的美国试验招募了16名转移性黑色素瘤患者，他们的癌症在免疫治疗后进展。该试验使用了七名对黑色素瘤免疫治疗有持久反应的捐赠者。在16名受试者中，6名有反应，其中3名完全反应，尽管没有明确迹象表明任何一名供者的粪便或多或少有积极影响。

科学家们仍然不知道“好大便”意味着什么，关于哪些微生物最重要，不同的研究结果相互矛盾。研究人员需要研制出一种秘密酱汁，这种酱汁是一种具有良好功能品质的菌群，可以促进免疫力和整体健康。但找到最佳组合可能是不可能的，微生物群的组成因种族、地理和饮食而有很大差异。

加拿大一个研究小组最近的研究使用了来自未患癌症的捐赠者的FMT，以测试它是否可以预防未接受过免疫疗法的人对免疫疗法的耐药性。这项加拿大范围的研究招募了20名晚期黑色素瘤患者。在FMT和免疫治疗后，3人显示完全缓解，13人部分缓解，3人显示疾病稳定（一名参与者死于黑色素瘤）。这个结果暗示了基于微生物组的治疗能够提高免疫治疗效果的早期信号。

确定捐赠的理想粪便可能不是它含有哪些微生物，而是它们的作用。观察细菌产生的代谢物对于表征治疗至关重要。

另一个需要考虑的问题是肿瘤本身的微生物组。微生物约占肿瘤环境的25%，它们的存在可以促进或阻断抗肿瘤免疫。过去几年的研究表明，肿瘤中的微生物可以介导对化疗的耐药性。研究人员还发现了位于肿瘤细胞内的特定细菌。

根据癌症的不同，微生物会从许多区域进入肿瘤，包括肠道、口腔和血液。研究人员现在开始关注肿瘤微生物和肠道微生物之间的串扰，以了解它们是否以及如何相互影响。

一些研究开始揭开复杂性的面纱。2019年的一篇细胞论文研究了来自长期生存的胰腺癌患者的FMT能否延缓胰腺癌小鼠的肿瘤生长，并增强其免疫细胞。从长远来看，该研究将分析FMT改变肠道微生物是否会直接改变肿瘤中的微生物。但还没有解决的是饮食对微生物群移植的影响程度。世界各地的流行病学研究表明，饮食对肠道微生物群的影响甚至比人类基因的影响更大。食用高纤维饮食的黑色素瘤患者更有可能对免疫治疗产生积极反应，而非处方益生菌与更差的结果相关。

癌细胞和细菌共培养。图片来源：Nature

2017年，安农·沙尼被诊断出患有恶性黑色素瘤后，他自愿参加了一项临床试验，测试免疫检查点抑制剂彭布罗利珠单抗，彭布罗利珠单抗是一种抗体，可使癌细胞用来躲避免疫细胞的蛋白质失活。几乎立刻，副作用开始流行；关节炎限制了所有的运动，他不得不停止打网球。在两年的时间里，他因严重腹泻而脱水，六次被送往医院。转移灶缩小但没有消失。

在2019冠状病毒疾病大流行的混乱期间，他签署了同意书并参加了FMT试验。他通过结肠镜检查进行了一个FMT疗程，随后，又服用了两剂32粒胶囊——橄榄大小。然后他继续进行免疫治疗。这一次，它似乎效果更好。他的最后一次PET扫描是在五月份，结果是干净的。免疫疗法不仅有效，而且其副作用也降到了最低。

这对研究人员来说是一个很大的希望，微生物群调节可能会缓解免疫治疗可能带来的严重副作用。FMT正在纽约市纪念斯隆·凯特林癌症中心、明尼苏达大学医学院和其他地方对接受干细胞移植的患者进行试点研究，以抵消化疗、放疗和抗生素周期对微生物群的损害。

但是，如果用于癌症的微生物群移植成为主流，它们可能会使有限的捐赠者供应紧张。想捐献粪便的人中很少有人真正符合资格。Maleki筛选了40个人，以获得一个合适的捐赠者。需要对它们进行细菌和病毒感染测试。

尽管粪便制备很简单，但防止交叉污染的需要意味着研究人员每天只能在一个房间内处理一份供者样本。即使是最高效的学术设施也可能无法应对不断扩大的需求。微生物群移植可能必须由商业或非营利企业接管。随着一些公司正在进行一些临床试验，这种现象已经出现。

最终，癌症的FMT可能是几种技术的融合，使用人类衍生或工程细菌来制造药物。这项工作需要比研究人员现在更深入地了解癌症中微生物群落的复杂性。

但是随着技术的出现，它们的定价可能不是每个人都能承受的。在获得癌症治疗方面已经存在差距。黑人和西班牙裔人比白人更不可能因艰难梭菌感染而接受FMT。有研究人员正在调查这些差异是否是由于缺乏医疗服务、转诊或费用造成的。有人担心作为癌症治疗一部分的FMT也会发生同样的事情，新的治疗方法可能会很昂贵。

即使存在不确定性，试验仍在向前发展，并扩展到其他癌症。Boursi说，这样的试验“将改变我们看待癌症的方式，我们研究癌症的方式，并最终改变我们治疗癌症的方式”。