国产正崛起！中国基因测序产业链图谱与市场分析

2022-7-28 13:58| 编辑: 归去来兮| 查看: 8476| 评论: 0|来源: 火石创造 | 作者：lily

摘要: 基因测序技术是基因检测关键技术之一，在科学研究、临床应用及其他领域得到广泛应用。

基因测序技术是基因检测关键技术之一，在科学研究、临床应用及其他领域得到广泛应用。经过近50年的发展，基因测序技术从第一代的Sanger技术已经发展到第四代纳米孔测序技术，其中第二代的NGS技术是市场上应用最广泛的基因测序技术，三、四代测序技术还处于发展初期。基因测序仪市场基本被跨国巨头垄断，我国基因测序生产企业主要布局测序仪配套试剂。随着国内企业不断研发与创新，一批基因测序仪自主研发产品逐渐获批上市。在市场应用方面，我国无创产前基因检测（NIPT）市场发展稳定；而随着国家政策的推动和技术的进步，肿瘤基因诊断和肿瘤早筛有望成为基因测序最有发展前景的应用市场之一。

一

基因测序定义与技术

（一）基因测序定义

基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理。基因测序技术能锁定个人病变基因，提前预防和治疗。基因测序相关产品和技术已由实验室研究演变到临床使用，可以说基因测序技术是下一个改变世界的技术。

（二）基因测序技术

自1975年桑格（Sanger）和考尔森（Coulson）发明链终止法和1976-1977年马克西姆（Maxam）和吉尔伯特（Gilbert）发明化学降解法，到1986年ABI公司首次成功实现第一代基因测序技术的商业化，再到2014年Oxford Nanopore发布纳米孔单分子测序平台，基因测序技术已经发展至第四代测序技术。

1、第一代基因测序技术（Sanger）

核心原理：由于双脱氧核苷三磷酸（ddNTP）的3′位置不含羟基，其在DNA的合成过程中不能形成磷酸二酯键，因此可以用来中断DNA的合成反应。在4个DNA合成反应体系中分别加入一定比例带有放射性同位素标记的ddNTP（分别为：ddATP、ddCTP、ddGTP和ddTTP），产生A、T、C和G4组不同长度的一系列核苷酸，然后利用凝胶电泳和放射自显影后可以根据电泳带的位置确定待测分子的DNA序列。

传统第一代基因测序技术具有准确性较高、简单和快捷等优点，但在一些方面存在限制：1）测序通量低，仅适用于小样本遗传疾病基因的鉴定，难以完成没有明确候选基因或候选基因数量较多的大样本病例筛查；2）测序成本高、耗时长。据估算，用该法完成人类全基因组的测序，至少需用时3年，花费30亿美元。因此第一代基因检测技术大多数用于科学研究。随着科学技术的发展，高通量、低成本、自动化程度高的第二代测序技术出现。

2、第二代基因测序技术（NGS）

第二代基因测序技术，是利用一系列高通量测序技术（High-Throughput Sequencing）进行大规模的基因组DNA或RNA测序，能快速准确地获得基因组编码序列，满足极短时间内对基因组进行高分辨率检测的要求。高通量测序技术是对传统测序技术的一次革命性的改变，它又被称为下一代基因测序技术（Next Generation Sequencing，NGS）。

核心原理：在荧光或者化学发光物质的协助下，通过读取DNA聚合酶或DNA连接酶将碱基连接到DNA链上的过程中释放出的光学信号而间接确定DNA或RNA的序列。NGS测序技术边合成边测序的原理，对比第一代基因测序技术，大大降低了测序所需时间和成本，解决了第一代技术通量低、成本高的痛点，使得基因测序实现了大规模商业化应用，是目前全球及全国市场发展主流技术。目前，单人类基因组测序成本已降至1000美元以下。

虽然NGS测序技术具有高通量、低成本和高低丰度DNA检测能力的优点，同时也存在以下缺点：1）读长短。第二代测序技术每个DNA片段的最大测序读长在400-700bp 左右，远低于第一代测序的 900-1000bp。2）测序结果处理难度大。由于第二代测序读长大幅缩短，拼接两个 DNA 片段间所需的重叠的区域也相应减小，导至测序结果的拼接难度大幅增加。另外，第二代测序由于通量高产生了大量的数据，因此给处理测序结果增加了难度。为解决这些难题，以单分子测序为标志的第三代测序技术和以纳米孔测序为代表的第四代测序技术应运而生。

3、第三代基因测序技术（单分子测序）

第三代基因测序技术（Third-generation sequencing，TGS）是指在单个细胞、单分子水平上对基因组进行测序，测序过程中不需要涉及PCR扩增，实现对每一条DNA分子的单独测序。主要包括Helico Bioscience公司的单分子测序技术和Pacific Bioscience公司的单分子实时（Singlemolecule real time，SMRT）测序技术，并以后者为代表。

区别于NGS测序技术，单分子测序技术可以通过直接读取反转录全长cDNA，有效获取高质量的单个RNA分子全部序列，进而深入研究可变剪接转录本。而且测序过程相对连续，不会因为洗去试剂或检测等步骤而暂停测序，也不用进行DNA扩增，操作便捷，测序时间短。因此单分子测序技术具有长读长、测序时间短、操作便捷等优势。目前该技术还处于科学研究阶段，随着技术的成熟，未来将广泛应用于临床。

4、第四代基因测序技术（纳米孔测序）

第四代基因测序技术，也叫做纳米孔测序技术，是基于电信号测序的技术，原理是通过电场力驱动单链核酸分子穿过纳米尺寸的蛋白孔道，由于不同的碱基通过纳米孔道时产生了不同阻断程度和阻断时间的电流信号，由此可根据电流信号识别每条核酸分子上的碱基信息，从而实现对单链核酸分子的测序。

相对于单分子测序技术，纳米孔测序技术真正实现单分子检测和电子传导检测相结合的测序方法，完全摆脱了洗脱过程、PCR扩增过程，具有超长读长、高通量、更少的测序时间、更为简单的数据分析的优点。而相对于第一代、第二代测序技术，错误率高是目前纳米孔测序的主要缺点。目前市场上的纳米孔测序平台主要是以Oxford Nanopore Technologies（ONT）公司的MinION纳米孔测序仪为主，该测序仪测序读长超过150kb，测序速度快，实时数据监测，便捷携带。纳米孔测序技术目前还处于初期发展阶段，应用场景发展相对成熟的是感染病病原体检测。

表1：四代基因测序技术对比

来源：火石创造根据公开资料整理

二

基因测序产业链

基因测序产业链主要包括上游基因测序仪等基因测序设备和配套试剂生产制造商、中游基因测序服务商和下游应有商。

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