医疗技术最根本的目的是使生命受益。 能在当下解决患者问题并有未来发展空间的诊疗技术被市场给予厚望。值得警惕的时，技术没有绝对的好坏之分，能解决问题就能带来价值，过度吹捧/抬高技术的行为并不能为生命带来实际价值，反而会使得市场对其抱有过高且不切实际的期待，当技术结果与期待不符时，会导至市场丧失信心（论客观辩证看待事务的重要性！！）。
伴随着“健康中国2030”落地，健康中国上升为国家战略，健康新理念赋予了大健康产业全新的活力，大健康产业集群迎来了前所未有的发展机遇。同时，港交所18A和科创板的推出为生物科技企业IPO提供了更便捷的通道。临床医学及分子生物学的快速发展加深了人们对于肿瘤的认识，诊疗手段也更加精准化。在临床需求、政策引导、资本推动的多方助力下，NGS这一精准医学细分赛道正蓬勃发展。 NGS技术应用场景快速回顾 NGS（Next-Generation Sequencing，二代基因测序）技术在我国的临床医疗大规模应用开始于NIPT（Non-Invasive Prenatal Testing，无创产前筛查）检测。在NIPT成功爆发之后，当下肿瘤已成为又一个具有更大发展潜力的NGS应用领域。目前，伴随诊断、肿瘤早期筛查与MRD是NGS检测在肿瘤领域应用的三大场景。其中伴随诊断是当前肿瘤NGS检测在中国最为主要的应用领域（超过95%），下文小编会详细讲述NGS技术在这三种场景下的具体应用。 #1 生命科学迎来黄金期 NGS助力肿瘤疾病精准诊疗 在大健康产业的细分赛道下，肿瘤基因测序行业备受热捧。人类恐惧癌症，更恐惧重大疾病带来的家庭变故，我们渴望通过科学的诊疗技术来监测自身健康的情况，不论疾病的黑天鹅是否降临，我们都希望能通过科学的诊疗技术手段更好地掌控往后的人生。在临床医学与分子生物学的快速发展下，肿瘤疾病转化成可控的慢性病将成为现实，癌症的治愈将不会太远。
世界卫生组织Globocan2020的数据显示，2020年全球癌症发病例数大约为1930万，死亡大约1000万；其中，中国癌症发病人数为456.9万，约占全球癌症发病的23.68%；我国2020年癌症死亡人数为300.3万，约占全球癌症死亡人数的30.15%； 通过这样一组数据可以看到，全球肿瘤发病率在持续不断上升，肿瘤诊疗市场的需求在不断加大，人们治疗肿瘤疾病花费也愈发昂贵。根据毕马威中国报告，全球肿瘤治疗费用在2015至2020年期间将增长53%，除非治疗方法发生彻底改变，这种涨幅将保持到2030年及后续年份。可见，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤精准诊疗及早期防治的新技术成为解决这一问题的关键。 #2 政策顶层设计锁定肿瘤伴随诊断 为临床提供精准用药提供指导 众所周知，靶向治疗和免疫治两大肿瘤精准治疗方法，已多次指导临床实践，成为多个癌种的主流治疗方案。靶向治疗的前提是需要明确患者是否有特定驱动突变。例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生EGFR突变的患者；克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在ALK融合，2016年，Jan Trøst Jørgensen和Maria Hersom在《Ann Transl Med》杂志上发布的数据显示，使用伴随诊断辅助用药的客观应答率（ORR）在41.0%-80.2%，而不使用伴随诊断的客观应答率（ORR）为6.8%-45.0%。对于免疫治疗，NGS检测同样能够提供很多生物学信息。对于未携带驱动基因或者没有适合靶向药物的肿瘤患者而言，NGS检测可以给患者提供免疫治疗的生物标志物信息，如肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）、微卫星不稳定（MSI），以及免疫治疗疗效、耐受及超进展相关基因信息。 NGS技术具有较高的灵敏度，可同时检测多种变异类型，一次可检测几十至几百个基因，具有较高通量，可辅助医生制定更加合理的用药方案。目前，对于靶向药物伴随诊断国家层面已出台多个文件。 01 2021年12月29日 国家卫健委发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2021年版）》，对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。同时，对于明确作用靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。 02 2020年8月13日，国家器审中心公开发布《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿》并征求意见，这是国内发布的第一个关于伴随诊断试剂的指导原则。该指导原则明确指出，伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括确定最有可能从药物中受益的患者、确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者以及确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。 凭借大规模商业化以及自研布局多元化产品的Foundation Medicine，其乳腺癌易感基因BRCA1/2检测（FoundationFocus™ CDxBRCA）在2016年12月获FDA批准上市，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒，在当时寥寥无几的伴随诊断技术开发者中，Foundation Medicine凭借该款试剂盒获批在当时登上了全球肿瘤NGS的头号交椅。 在Foundation Medicine伴随诊断产品获批的两年后，2018年，我国NMPA批准了厦门艾德生物的“人类EGFR基因突变检测试剂盒(多重荧光PCR法)”产品，这成为我国首个基于NGS方法的伴随诊断检测产品，可在临床上为医生制定个体化治疗方案提供参考。随后，NMPA先后准了16个伴随诊断试剂盒，其中基于NGS方法学的有9个，这意味着NGS技术方法正式被国家纳入肿瘤临床诊疗方案中，通过二代测序多组学的临床研究转化让肿瘤医生有了更高效的武器，通过单个样本检测多个基因的方式为患者提供更精准的诊断。
2018年是国内肿瘤NGS市场的重要一年。艾德生物、燃石医学、世和基因等各大厂商的肺癌检测试剂盒接连获批。在当时，市场上共出现了20余家估值超过10亿元的肿瘤NGS检测企业。据梳理，肿瘤NGS伴随诊断赛道参与者可大致分为三类：
目前，我国伴随诊断行业正以一个较高的增长速度实现市场规模的扩大。与化学疗法相比，靶向疗法和免疫疗法可以达到更好的治疗效果，同时避免了潜在的严重副作用，NGS伴随诊断正日益成为癌症治疗市场中的重要手段。 #3 MRD微小病灶残留 既定肿瘤诊疗市场中的新机会 肿瘤具有高度的异质性和复杂的突变图谱，了解肿瘤基因组特征是治疗癌症的密匙。在这方面国内临床诊疗的知识库也在不断扩大，学界对防控肿瘤的目标逐渐前移至围术期监控、复发监控和早筛早诊等应用领域发展，通过MRD的状态来评估肿瘤复发转移风险，基于NGS技术的MRD检测经过大规模临床试验验证后，给肿瘤患者的治疗带来了光明前景。 MRD（微小残留病）是指恶性肿瘤经过治疗后体内残留的微量肿瘤细胞的状态，是肿瘤复发的根源。准确的MRD检测是对患者进行个性化精准医疗的基础，通过对围术期患者组织样本和ctDNA连续监测，提示术后复发风险分层，指导新辅助/辅助治疗药物选择，评估辅助/新辅助治疗疗效，实现早中期肿瘤患者围术期精准诊疗。 目前在MRD市场中国外已有产品获批。2018年，AdaptiveBiotechnologies的ClonoSEQ获FDA批准，用于血液瘤MRD检测，同时颁布了对于血液肿瘤MRD检测的管理评估意见。但是围术期复发监测市场还没有出现标准化的实体瘤MRD检测产品被批准用于临床，仅有几家头部公司的正在经历产品上市前的大型临床试验工作。 01 l 2021年3月24日，FDA授予美国Natera 公司的MRD检测产品Signatera两个新的突破进展医疗器械认定（Breakthrough Device Designation, BDD）用于不同癌种。此产品自2019年以来，已获得三个FDA BDD认定。应用此产品的三期临床试验已广泛开展。 02 2021年3月9日，美国Inivata 公司的RaDaR 实体瘤MRD检测产品也获得FDA BDD认定。由于越来越多的检测公司开发的MRD检测产品正在寻求FDA的上市授权，这些BDD认定将采用全新的监管方法来确保此类快速发展的NGS测序技术产品准确且可靠，尽最大的努力为患者提供最新的，且安全而有效的诊疗技术。 03 2021年3月6日，第18届中国肺癌高峰论坛在广州隆重召开，对目前肺癌MRD研究发展和专家观点进行总结，颁布了首个《肺癌分子(微小)残留病灶(MRD)：共识和争鸣》，用于指导MRD检测的临床诊疗和科研方向。 04 2021年1月21日，结肠癌NCCN 2021.V2版指南出炉，在“可切除结肠癌辅助化疗”的讨论部分新增了“ctDNA”，指出：一些检测方法已被开发出来，希望能够提供预后和预测信息，以帮助决定II期和III期结肠癌患者的辅助治疗。此外，术后ctDNA也被认为是I-III期结肠癌复发风险升高的标志物。 实际上，实体肿瘤患者较血液瘤患者基数更多。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据来看，全球前十大高发癌种均为实体瘤，累计患者多达1216万。因此，实体瘤患者对MRD检测产品的需求更大，实体瘤MRD检测市场空间更加广阔。 未来，随着国家巨额肿瘤防控医疗投入带来的高生存率，MRD监测的市场空间将进一步加大，另外由于MRD用户群体是已确诊肿瘤患者，就意味在不需要投入过多市场教育精力下，患者的付费意识会加强，复购的频次会大于用药指导检测。 #4 肿瘤早筛市场空间巨大 技术层面还需“潜心打磨” 2015年，我国肿瘤早筛行业开始起步。2015年-2019年，肿瘤早筛行业处于平稳发展期，技术逐步成熟完善，陆续有几款辅助诊断产品进入市场。2020年开始，Exact Science等领先企业持续的高增长，昭示了中国肿瘤早筛的广阔前景，行业热度陡增，资本挥斥方遒 。2020年是肿瘤早筛企业集中市场爆发的一年。2022年，肿瘤早筛赛道依旧延续了2020年的热度。 近几年，立足于肿瘤早筛市场获得融资IVD企业不计其数，但仅有头部的NGS检测公司有足够的临床资源和业务实力开展大型临床研究，早筛对NGS技术要求非常高，肿瘤早期和晚期预后天差地别，早期发现肿瘤的核心就是灵敏度特异性，其中又以灵敏度为甚。此外，早筛使用的样本应该是外周静脉血。这就回到了另一个技术层面的难点，即使身体存在隐匿的肿瘤病灶，外周血当中ctDNA的含量可能是极其微少而难以检出的。如果使用其他的样本，在提高了部分肿瘤的检出率后，又增加了应用的局限性。比如使用粪便样本，对消化系统肿瘤的针对性更强，但不太适用于其他类型肿瘤。 总体而言，对于癌症早筛市场的竞争重点是找到合适的biomarkers设计合适的检测路径，研发出足够灵敏的检测技术。 |
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