专家访谈纪要 Q：CAR-T在美国售价数十万美元，复星凯特的CAR-T终 端价的120万，自体疗法中CAR-T的生产成本（直接成 本）有多少？ 复星凯特的120万是给上药的分销价格。成本上，国外和 国内有一个很大专利差价，如诺华也需要向巨诺交专利 费。不算病毒载体（诺华病毒载体外购），诺华需要给巨 诺销售收入的10%作为专利费。同时，慢病毒的一剂量成 本在1-2万美金，国内1-2万人民币。因此生产上，国内成 本在专利和慢病毒两块与海外差距较大。 生产成本方面，我预计复星凯特国内的生产成本在40万元 左右，海外的Kite生产也在40万元左右。因为复星凯特生 产的原材料与海外Kite完全一致。药明巨诺的直接生产成 本估计在25-30万的区间，它的慢病毒采购自海外，其他 基本是用的国内的。慢病毒一个项目国内与海外就有6-7 万的差距。 因此如果所有环节都在国内做，大概的生产成本就是10- 20万元，药企类似科济在最终产品上市后的定价就会在 60-80万元左右。 Q：慢病毒自己做比外购或者找CDMO会更便宜？ 主要是慢病毒在美国收到很多专利保护，很难自己生产。 但是国内慢病毒可以自己生产，另外国内慢病毒的原材料 比海外便宜，所以自己做也更划算。如果不是商品级的慢 病毒，在中试或者更早期的试验中，慢病毒一剂大概3 万-5万左右（份数比较少，100-200人份）。 Q：如果有核心的专利保护，国内CDMO的慢病毒只能供 应国内吗？ 如果CDMO只提供厂房和设备，病毒载体都是委托方的， 那么没有专利问题。慢病毒的生产工艺很难做到专利保 护，主要是病毒载体的元件和设计有专利问题。 Q：慢病毒元件的核心专利什么时候到期？ 首先在国内都没有专利问题。国外九几年、零几年开始专 利注册，目前病毒载体将有一个核心专利2024年在美国到 期。 Q：自体的CAR-T的生产成本能降低到多少？ 和回输的剂量相关。如果回输剂量低的话，所需要的慢病 毒、培养基都会少。 生产成本当中还包括检测相关的成本。如果生产成本是 30-40万，那么检测成本占比会很低，检测成本（整个生 产流程的试剂耗材等，不含人工费）一般1-2万元左右， 可以做到1万元以下。但如果生产成本降低，检测成本占 比会提高，以我的经验总成本大概可以降到5-8万元的级 别。 原材料的检测成本可以进行平摊，但是CAR-T的检测成 本，因为是自体疗法，每一批次都需要做，不能进行平 摊。 上述成本都是企业自己做的情况下，如果检测找委托，那 么一个检测可能就需要花1-2万，企业很难控制成本。 Q：从药监的角度看，自己做检测和找委托有区别吗？ 药监更希望企业自己检测。这个问题比较复杂，比如药明 巨诺也有材料找默克做检测。因为药明巨诺用了默克的原 材料，但是分析方法并没有转移，检测只能找默克，药品 一旦报了，后续做变更很麻烦。 Q：要做到5-8万的生产成本需要达到哪些条件？ 首先，病毒要能自己生产，或者产业化阶段找了一个很好 的CDMO，能将病毒控制在2万以内。第二，生产当中的 培养基、因子和分选试剂要将进口替代掉。进口的耗材最 便宜也要1万左右，但是生产时往往需要3份的耗材来算 （耗材在真正使用时需要无菌对接、组装、使用等，可能 会遇到很多问题，导至耗材的报废），这样就需要3万。 如果是国内的耗材，只需要2-3千。耗材不像试剂，很难 做到精确的定量使用，尤其是耗材越复杂，组装中越容易 坏。 比如科济，使用的耗材是GE（cytiva）的W25，W25的耗 材很贵，如果所有探头都配上需要1.2万，如果不配探头 7000元。耗材在使用时需要做17次的无菌焊接，如果技 术不是全无菌，也需要10次的无菌焊接。无菌焊接有错位 风险，有一路错了将导至整个耗材报废。 5-8万的生产成本我预计3年左右能够实现。 举个例子，复星凯特用的cytiva的分离设备价格70多万， 配套耗材1万多元。国产类似的设备只要20万元左右，配 套耗材2000-3000元，最近已经有厂商能做到1000多元。 细胞分离设备已经在替代。 细胞培养器方面，如果不用GE的W25也可以做，如恒润达 生，永泰生物等用培养瓶，人工成本增加，但是耗材成本 很低。W25的细胞培养器很多国内厂家在做，只不过国内 企业还不太敢选用国内的供应商。 培养基方面，T细胞的培养用基础培养基加一些细胞因子 也可以，只不过效果还不是很好。后续很多公司会在这方 面优化。国内企业目前用进口培养基的多。 细胞因子和抗体方面，国内有越来越多的企业能更生产 GMP级别的抗体和因子。 总的来说分离和培养设备难度低一些，分选难一些，海外 供应商也少。目前主要的难点在于分选用的磁珠，可能需 要5年的时间完成替代。 上述设备都是自动化的设备，配套全封闭或半封闭的耗 材。 Q：国内CAR-T企业有没有动力替换成本国产设备？ 从企业的角度看，大部分愿意换成国产的设备与耗材，只 不过目前国内稳定供应商较少。可能需要某家企业利用国 产设备申报成功作为契机。 Q：更换国产设备和耗材需要重新做临床试验吗？ 首先看处于几期。I期不一定需要补，补也是3例左右。如 果进到II期，很有可能是15例或者更多。I期只需要安全性 观察，II期以后需要验证药效，需要至少15例的桥接临床 试验。桥接临床试验对产品本身没有影响，补充申请和桥 接需要批了之后才能做变更。 但是企业在变更供应商时可能遇到以为变更工艺降低成 本，但一两年后供应商提价导至成本大幅上升的情况。 （供货协议的价格保护一般只签两年）企业需要考虑变更 后的收益能不能覆盖临床试验费用（15例临床的费用大概 800万）+CMC变更的成本。 Q：从监管的角度看，注册法规、申报文件等有没有增加 企业的生产相关成本？ 法规方面，CAR-T的IND报了很多也批了很多，相对来说 比较清晰。但是NDA审批上，细胞制品GMP的法规还没 有完善。根据我们和药监局的沟通，今年细胞制品的GMP 附录就要出台了，相关的核查要点、CMC要点等，都会对 企业形成指导方向。这块儿对企业成本的增加主要是两方 面：1）中美GMP法规不一样导至的；2）CDE对设备的自 动化和封闭性有一定要求，不能是实验室级别的。 Q：GMP级别的重要材料供应有没有缺口？ 疫情期间，复星凯特的病毒从美国进口，去年疫情停工后 就没有病毒可用了，相关的分离设备耗材也没法用了。疫 情过后，供应情况好很多。 但是如果后续很多国内公司走到商业化阶段，年产量很高 的话有可能在分选磁珠方面存在缺口，供应商这块儿的产 量就不是很高。 Q：CAR-T的GMP附录要求未来会是企业竞争的壁垒吗？ 会造成当前申报企业的困难吗？ GMP此前出过征求意见稿，正式稿一般会比征求意见稿要 求更松。征求意见稿中最难的是企业对采集、回输血的医 疗机构的管理，这部分在正式稿中可能没有。第二，征求 意见稿对全封闭、隔离器等的要求可能对当前处于IND的 企业造成障碍。但国内目前处于II期的CAR-T在10个以 内，对管线处于更早期的企业没有太大影响。 Q：后续GMP的要求对已经商业化的企业有影响吗？ 对复星凯特等B+A的企业可能有影响，也包括科济、亘 喜、恒润达生等。因为它们的CAR-T生产车间都有B区 （无菌区域），GMP管理比较困难。目前只有我们的厂房 基本都是C区（洁净区域）的，相较下B区的法规要求很严 格，可能会遭遇GMP的壁垒。 Q：海外CAR-T公司很多找CDMO外包，但国内企业都自 己做？ 首先，国外找CDMO第一大原因还是病毒载体的IP。第 二，加入CDMO公司一批生产2000-3000份病毒，即使商 业化后，以目前诺华和凯特的量，目前一年也只需要两批 病毒载体，没必要自己养厂房和团队。 19年之前的很多公司都是所有流程自己做。但是19年后， 很多报的企业都是找金斯瑞和药明生基等购买，但是国内 企业CAR-T细胞都是自己生产的。 科济和南京传奇在美国做临床试验，找当地CDMO，不算 病毒载体的钱，单CAR-T细胞就需要10万美元。 Q：国内企业自己做是因为IP问题？ 主要还是病毒和质粒生产硬件投入很大，对工艺的要求很 复杂。做细胞的对做抗体和病毒的CMC不是很了解，可能 存在很多挑战，包括质控可能也存在很多问题。这也是为 什么19年后国内企业投向CDMO。 国内17年12月1日才开始受理CAR-T细胞申报，17-19年 报的企业都是前期做过慢病毒的；19年后的公司如果再投 入做慢病毒，建厂房不是很划算，所以之后的基本都是找 CDMO，很少自己做。 Q：找CDMO会比自己做更便宜吗？ 报IND或临床I期不需要很多病毒，几十人份的剂量就可 以。即使5万/人份，加上申报材料，找CDMO做IND大概 1500-4500万之间。但是如果自己生产，厂房成本就至少 1500万，还需要巨大的研发周期与风险、检测成本、病毒 质粒生产团队的人员成本等。 Q：未来商业化的CAR-T产品是否会带动CDMO？ 目前上市的CAR-T主要针对血液病，全球的销量可能也就 是几万个病人，反应到慢病毒载体，其实不需要生产很多 批次。如果应用到是实体瘤可能会有更广阔的空间？ Q：异体疗法的现货型CAR-T会带动CDMO市场吗？ 现货型的CAR-T需要的病毒量是自体的1/10（现货型一批 的量可以供十个人），但是市场渗透率差不多，总的患者 数量就是这么多。 目前现货型的CAR-T主要针对6岁/2岁以下的儿童，因此 剂量很小。另外现货型的T细胞用作起始物料也不能混着 用，一个捐献者的细胞供多个人，因此现货型CAR-T的扩 增数量可能是异体的5-10倍。 Q：实体瘤的剂量可能是血液瘤的5-10倍左右，是否会对 CAR-T成本造成很大的增加？ 会提升很多。因为实体瘤的不是全身用药，而是介入性 的，在肿瘤附近局部使用。这样如果肿瘤位置有很多，就 需要在多个位置注射CAR-T。目前单次的注射即使国内也 要100万元以上，如果再回输3-4次，起始的成本就很高。 Q：国内外是否有突破性的工艺如FastCAR能够极大降低 CAR-T的成本？ 亘喜的FastCAR不谈风险，成本方面慢病毒和一般CAR-T 差不多（感染量是相似的），但是节省了很多培养基成 本，用量减少大概50%，省掉好几千元。但是亘喜的 FastCAR工艺能否上市还不确定，具体不好评价。 Q：CAR-T治疗实体瘤有很大的成本上升，需要怎样治疗 效果才能使医保等为此买单？ 目前实体瘤CAR-T的临床试验数据可信度不是很高，不是 源自临床试验本身。而是这些试验的患者是否真的是终末 期的患者。如果不是，那么这类患者不能做单臂试验，需 要疗效对照。因此目前CAR-T的疗效还是在末线患者，能 保证复发周期延长大于等于50%（18个月），但是最好还 是3年-5年以上，才能保证患者的支付意愿。 Q：未来CDMO企业的订单是否会有比较大的增长？ 首先是细胞本身方面的CDMO，3年内可能都不会很多。 因为企业报IND时需要的用量非常少，只需要三批，买一 套进口设备就能完成。（临床I期用量也不大）前期投入 小，需要的批次少，因此目前国内这块儿报IND基本没有 找CDMO的。 第二，慢病毒和质粒方面，CDMO会增长，企业会越来越 多。未来企业会主要选择CDMO企业买病毒和质粒，除非 自己以前做这块儿的。未来产品进入II期或者商业化后， 是否选择CDMO取决于CAR-T在适应证（实体瘤）上的突 破，血液瘤CAR-T虽然市场规模大，但是患者数量少。 另外如果能做海外市场，CDMO公司也能发展起来，但这 个问题比较复杂。如西比曼和诺华合作，在中国生产 Kymriah，但西比曼在中国IND没报下来，诺华自己报下 来了，导至合作终止。由于细胞制品必须本土生产，外资 在中国找CAR-T的CDMO可能是个好方向。 Q：国内头部的CAR-T企业有没有选择CDMO，选择了哪 一家？ 复星凯特选的供应Kite的供应商（美国）。传奇生物是金 斯瑞。和元生物用的药明生基的。国内目前慢病毒和配套 CDMO做的公司不多，主要是金斯瑞、药明生基和北京的 五加和。 科技的CAR-T是自己做的。 Q：药明生基主要是基因治疗不是CAR-T？ 药明生基主要做质粒和慢病毒。未来可能拓展腺相关病 毒，还有CAR-T细胞的CDMO，但是目前还没有很好的单 子。 Q：质粒、病毒、细胞三步的成本拆分？ 病毒两三万是商品化的每人份的剂量的售价。病毒和质粒 都是按批做的，计算总成本，不能像CAR-T那么精确。病 毒的售价2-3万元（起始1000例以上），实际生产成本平 摊到每个人，可能就几千块。质粒的价格要便宜的多，而 且病毒最终的售价里包含了质粒成本。 Q：培养部分的话，培养基占大头？ 进口培养基涨价很多，15年的时候1100左右，目前已经 3800元。再加上因子、分选磁珠、自动化的耗材，就是生 产成本的大头了。 Q：CAR-T制造端对上游议价能力不是很强？ 对。现在CAR-T企业都在呼吁上游供应商的更多介入，主 要还是供应商不多。另外企业为了规避风险，也不太愿意 选新的供应商。 Q：企业是否会一开始CDMO，后面商业化换In-house? 如果后续要In-house，必须要在II期就转换，I期可以找 CDMO。一旦找了CDMO，很难想象会有企业在商业化后 转成In-house。 关于耗材变更，如果只是耗材变更而改变生产工艺，不一 定要递交补充材料。 Q：出口方面生物安全领域的顾虑？ 商务部去年出文，所有涉及基因编辑、基因治疗的产品出 口都需要商务部批准，包括慢病毒、质粒、腺相关病毒、 CAR-T等。目前看，慢病毒和质粒更可能出口。而CAR-T 包含中人的种群基因信息，出口触犯生物安全法。 |
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