导语 多发性硬化(MS)是一种病因不明的中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病。大脑和脊髓的脱髓鞘是一种免疫介导的过程,根本原因尚不清楚,可能由病毒感染触发。在假定的致病因素中,最具候选性的是爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)。EBV是一种人类疱疹病毒,感染后在宿主的整个生命周期内以潜伏形式持续存在于B淋巴细胞中。感染性单核细胞增多症后MS风险增加、EBV核抗原(EBNAs)血清抗体滴度升高以及一些病理学研究中报道的MS脱髓鞘病变中存在EBV支持了EBV的因果作用。然而,大多数感染这种常见病毒(EBV)的人不会发展成多发性硬化症,直接证明这种疾病在人类身上的病因是不可行的。因此,因果关系的证据仍然没有定论。 近来,来自波士顿和瑞士的研究团队在Science上发表了一篇题为“Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis”的文章。研究团队由1000多万在美军服役的年轻人组成的队列中检验了MS是由EB病毒引起的假设,其中955人在服役期间被诊断为MS。感染EBV后MS的风险增加了32倍,但感染其他病毒(包括类似传播的巨细胞病毒)后MS的风险没有增加。血清神经丝轻链(neurofilament light chain,神经轴突变性的生物标志物)水平仅在EBV血清转化后升高。这些发现不能用任何已知的MS危险因素来解释,并提示EBV是MS的主要原因。 图片来源:Science 主要内容 1. 试验研究设计 这是一项对EBV阴性个体队列中MS发病率的纵向调查,其中一些人在随访期间会感染EBV,一些人不会。EBV无处不在,感染了约95%的成年人,而MS是一种相对罕见的疾病,这一事实至今阻碍了这一研究。在与美国军方20年的合作过程中,研究团队发现了1993年至2013年间由现役美国军事人员组成的队列中的多发性硬化症病例,该队列中的种族多样性人口超过1000万。现役军人在服兵役开始时和之后每两年进行一次HIV筛查,这些检测的残余血清(>6200万份血清样本)存档在国防部血清库(DoDSR)。研究团队使用储存在DoDSR中的样本来确定首次采集样本时的EBV状态以及EBV感染与现役期间MS发病之间的关系。 研究团队共有801例MS病例和1566例对照,样本可用于评估EBV感染状况。我们研究中的大多数个体在首次采血时年龄<20岁,发生MS的患者在首次采血后症状出现的时间中位数为10年。 MS纵向分析的实验设计。 图片来源:Science 2. EBV感染先于MS发病,并与明显更高的疾病风险相关 35例EBV阴性MS患者中,除一例外,其余均在随访期间感染EBV,且所有血清在MS发病前均发生转化。从第一个EBV阳性样本到MS发病的中位时间为5年(范围:0到10年),从估计的EBV血清转化(定义为最后一个血清阴性样本和第一个血清阳性样本之间的中点)到MS发病的中位时间为7.5年(范围:2到15年)。随访期间发生MS的个体的高血清转化率(97%)与未发生MS的个体中观察到的57%血清转化率形成对比,这一比率与之前EBV阴性年轻成人中的报告一致。 行为、环境或个人特征可能与感染和MS的易感性相关。为了评估这种可能性,我们测量了巨细胞病毒(CMV)抗体,CMV是一种疱疹病毒,与EBV一样,通过唾液传播。CMV在美国人群中显示出感染年龄的社会经济和种族/种族差异,与EBV相似,因此构成了理想的阴性对照。在基线检查时CMV阴性的患者中,后来发生MS的患者和未发生MS的患者的CMV血清转化率相似。CMV阳性个体的MS风险低于CMV阴性个体,这与先前的报告以及CMV免疫反应减轻EBV不良反应的建议一致。 EBV感染先于MS发病,并与明显更高的疾病风险相关。 图片来源:Science 3. EBV感染先于MS发病前sNfL升高 与其他神经系统疾病类似,MS的病理机制可能在最初症状出现前几年就开始了。为了进一步阐明EBV感染与MS之间的时间关系,研究团队在基线检查时EBV阴性的样本中测量了神经丝轻链(sNfL)的血清浓度,sNfL是一种正在进行的神经轴突变性的敏感(尽管不是疾病特异性)生物标记物。据报道,sNfL水平早在临床MS发病前6年就增加,可能是疾病过程开始时间的更准确标志物。 基线检查时EBV阴性并继续发展为MS的个体的sNfL水平与EBV感染前后非MS对照组相似,但在EBV感染后sNfL水平升高。因此,在后来发展为MS的个体中,在EBV血清转化之前没有神经轴突变性的迹象,这表明EBV感染不仅先于症状发作,而且先于MS最初可检测到的病理机制。 EBV感染先于MS发病前sNfL升高。 图片来源:Science 4. MS的临床前和早期阶段与免疫失调无关 为了进一步探索临床前阶段的免疫失调是否会更普遍地增加对病毒感染的易感性,我们随机选择30例MS病例和30例配对对照,在症状出现前不久(中位数:1年,范围:0-3)和症状出现后不久(中位数:1年,范围:0-2)采集血清样本,并使用VirScan对抗病毒抗体反应进行全面搜索(VirScan是一种基于T7噬菌体展示免疫沉淀和测序技术的分析)。该病毒扫描能够全面无偏地检测针对已知感染人类的病毒基因组中编码的所有线性肽的抗体。除了EBV,病例组和对照组在这两个时间点对病毒肽的总体抗体反应相似,认为MS的临床前和早期阶段与影响感染易感性的免疫失调无关。 MS的临床前和早期阶段与免疫失调无关。 图片来源:Science 总结 研究团队由1000多万在美军服役的年轻人组成的队列中证明了MS是由EB病毒引起的假设。感染EBV后MS的风险增加了32倍,但感染其他病毒(包括类似传播的巨细胞病毒)后MS的风险没有增加。血清神经丝轻链(neurofilament light chain,神经轴突变性的生物标志物)水平仅在EBV血清转化后升高。这些发现提示EBV是MS的主要原因。 |