基因测序之外，关注多组学（特别是蛋白组学）的发展！

木头姐Catherine Wood的ARK Invest基金从 2017 年开始在每年初都会发布“颠覆式创新”的年度报告Big Ideas。ARK 定义“颠覆式创新”，就是指引入一种具有技术支持的新产品或服务就可能改变世界原本的运作方式。

在连续几年关注基因测序及其应用之后，今年ARK的Big Ideas报告直接将多组学提上关注，除了基因测序带动的基因组学技术之外，更关注多组学融合特别是蛋白组学技术的发展。

在去年的报告中，长读长测序及多癌种早筛这两项与基因组学相关的技术被列在15大创新主题中，而经过过去一年的发展，我们也的确看到了这两项技术的快速商业化，并将会在今年持续发展，这里就不做赘述。

NGS是基因组革命的底层驱动力，尽管历史上以短读长测序为主，但长读长测序迅速发展将不断获得市场份额。长读长测序可以提供更完整的人类基因组视图，就像为以前的黑白图像添加色彩一样。长读长测序可以很好的检测并表征更多的结构变异，无需单独制备样本就可以自然捕获甲基化等表观遗传信息，可以识别二倍体基因组，实现远距离定相，更清晰地展示突变是来自于“妈妈这边还是爸爸那边”。事实上，结合使用长读长测序技术，端粒到端粒 (T2T) 联盟最终在2021年发布了完整的人类基因组组装图，与2003 年人类基因组草图序列相比，多发现了 2 亿多个碱基及 1500 个新基因。

长读长测序所带来的前所未有的基因组视图也为揭示以前隐藏的生物学事件提供了新的基础。这依然是基因组学的范畴，但基因组学的发展经验可以为其他组学提供借鉴，尤其是将突破性的发现转化为临床解决方案；借助创新的分析和软件工具，应用于高通量组学，最终可以帮助更好地理解生命、疾病及健康。

生命科学领域的中心法则描述了信息如何在生物系统中流动。简单来说，中心法则指出 DNA（基因组）被转录成 RNA（转录组），RNA 最终被翻译成蛋白（蛋白质组）。中心法则的每一层都增加了系统的复杂性。虽然我们基因组中的约 2万个基因理论上对应了约 2万种典型的蛋白质，但转录组和蛋白质组可以包含数十万个独特的分子，这其中包括选择性剪接和翻译后修饰（PTM）等生物过程增加了其多样性和复杂性。了解中心法则这几个支柱之间的相互作用，将提高我们做出预测、诊断和实现生物学洞察提升的能力。

蛋白质几乎执行所有对生命至关重要的功能，当其发生改变时，可能会引起疾病，所以蛋白组学的进展特别引人注目。ARK 认为，临床蛋白质组学作为人类健康指标具有巨大潜力。

然而全面的临床蛋白质组学因多种原因限制而面临挑战，包括其高成本的限制。事实上，基因组学和高分辨率蛋白质组学成本在 20 年内都呈现了下降，但尽管取得了进展，蛋白质组学却并没有迎来“NGS 的高光时刻”。

新技术的不断出现导至蛋白质组学成本的显著下降，同时质谱 (MS) 作为一种分析复杂蛋白质组样本的常用方法也正在复兴。MS 利用蛋白质的不同质量和电荷对蛋白组进行分析。但因为它需要手动，MS 难以扩展，无法检测血浆中的一些蛋白质。

置于MS方法学两端的新型样品制备和分析技术进步开始解决其缺点，比如：可调控纳米粒子等新型样品制备方法可以压缩血浆蛋白质组的动态范围，使低丰度和高丰度蛋白质都更容易检测；而OpenPIP 等深度神经网络 (NN) 工具缩短了分析 MS 光谱数据所需的时间。新的 MS 仪器支持扫描 SWATH 的巧妙方法可用来探索额外的数据；扫描 SWATH 可将血浆蛋白的检测提高 70%（CV：6.4%），并将样品制备时间缩短至 5 分钟。由于 MS 无处不在，市场很可能会在短期内采用这些技术进步。

这些创新的方法可以检测以前未被发现的蛋白质。NGS发展的经验提示，大规模并行分析可显著增加实验及研究的对象。现在，已经有几种新的检测技术可以并行检测和分析蛋白质。血清（血浆）是广泛可行的样本类型，可提供复杂人类蛋白质组的公正视角。而ARK 估计到今年底，科学家将能够在单次实验中量化一半以上的人血浆蛋白质组。

因为很少有疾病具有单蛋白指示特征，因此最终需要使用多蛋白联合检测。这与 NGS 方法为基因panel检测铺平道路相似。而多变量机器学习 (ML) 和生物信息学可以帮助分析并解读激增的蛋白质组学数据——加速从概念验证到临床实践的转化。

新的工具和方法可以解决揭开谜团，ARK 认为，基于半导体和纳米孔的测序技术最适合分析全长 RNA 异构体、蛋白质序列变体和其他过程，如选择性剪接和 PTM。测序技术的可扩展性和成熟度可能有助于将新的研究成果转化为临床实践。而AlphaFold v.2 等机器学习算法可以将蛋白质序列数据转换为蛋白质结构的准确 3D 预测，从而为实现假设和药物发现创造一条快速且廉价的途径。

总体上来讲，ARK 认为分子生物学的未来是基于整合中心法则的多组学技术。随着成本下降，结合 DNA、RNA 和蛋白质的分子诊断应该比现有方法更准确、更全面地检测疾病。因此ARK 预计在未来五年，用于癌症、器官健康（如心血管）和人口规模研究的液体活检将呈指数级增长。根据其研究，包括生命科学工具、基础和转化研究、人口健康和分子诊断在内的多组学将以 22% 的年增长率在未来五年内从 1100 亿美元增长到约3000 亿美元的市场规模。

更多内容，可前往官网获取ARK_BigIdeas2022报告全文。

以上，如标题所讲，我是建设者也将在后续尽多覆盖多组学在技术、数据、及与健康相关方面的进展及观察，欢迎点击关注。