刘博谈验证｜临床验证研究中的患者招募

许多进行药物或其他治疗干预的随机对照试验（RCTs）的研究者的经验证明了Muench的第三定律：“承诺用于临床试验的患者数量必须至少除以10的系数。”

对于诊断技术的研究，我们可以预期招募患者至少是一个巨大的问题，就像治疗方案的试验那样。

有三个步骤导至患者的加入：

• 首先，患者必须被转诊到所研究的技术中进行诊断验证；

• 其次，必须根据方案中规定的标准确定资格；

• 最后，患者必须给予知情同意参与。

4.2.1、转诊

第一步，转诊的成功取决于通常转诊患者进行诊断技术研究的人的合作：内科医生、外科医生、儿科医生或妇产科医生，他们需要解决一个诊断问题或确认一个推定的诊断。不幸的是，不一定能指望这些人提供必要数量的病例。

在过去的治疗性RCT中，有各种原因导至转诊率低。冠心病药物项目的调查人员发现，医生们似乎对试验的概念没有问题，但很少主动转诊。当他们的患者通过记录或自我推荐被发现时，这些医生通常会非常支持。

相比之下，在国家肠癌和乳腺癌手术辅助项目试验中，比较分段式乳房切除术和全乳房切除术，许多医生对试验有道德和其他问题。对参加试验的外科医生的调查显示，他们有以下担忧。

• RCT会对医患关系产生负面影响；

• 他们对承认哪种治疗方法最好的不确定性感到不舒服；

• 他们觉得临床医生的角色（做对患者最好的事）和科学家的角色（遵守随机化的方案）之间有冲突；

• 他们对知情同意的要求感到不舒服。

相当多的受访者将获得知情同意的过程描述为一项“艰巨的任务”。此外，一些外科医生已经对哪种治疗方法更有优势抱有强烈的信念。

通过对诊断技术进行的少数前瞻性研究，转诊问题的严重性已经很明显。请看两个例子。

• 在一项验证使用MRI而不是CT检测颅内肿块病变的价值的比较研究中，患者可能被随机地接受这两种技术中的一种。因为初步研究表明，MRI有很高的诊断准确性，而且这种方法现在在许多机构都可以使用，医生可能觉得拒绝给患者做MRI扫描是不道德的。

• 同样，在理想的研究中，为了比较两种影像诊断方法检测肝脏转移性疾病的准确性，每个患者都要接受这两种检查。当医生对第一次检查完全满意时，我们如何说服转诊医生允许患者接受第二次检查，因为第一次检查显示有无转移？

医生也可能不愿意将患者转诊到涉及使用侵入性金标准来验证是否存在疾病的研究。

他们可能觉得研究问题缺乏临床意义，或者在试验完成时已经无关紧要。

此外，医生可能不愿意承担与试验有关的额外的、往往是涉及的文书工作。

他们可能认为试验是对他们患者护理的干扰，或者担心转到大中心进行试验的患者不会再回来。

显然，在调查开始之前，转诊医生必须对CRC的角色感到舒服，并同意参与研究。

有些医生已经对两种技术中的哪一种更好得出了主观判断。

这些医生可能因为担心患者可能被随机分配到另一种技术而不把患者转到研究中。

转诊偏见可能导至排除重要的患者子集，限制了研究的外部有效性，并提供不可靠的敏感性和特异性估计。

避免转诊偏见的一个可能的机制可能是通过一份私人问卷来验证每个医生对所研究的技术的成见。

这些回答可以用来将患者分为亚组，以后可以对这些亚组的特殊趋势进行检查。

4.2.2、患者和知情同意

公众在原则上赞同研究，但在实践中不一定赞同。

当对患者和公众进行调查，了解他们对临床试验的态度时，大多数受访者（71%）认为患者应该作为研究对象，并把对他人的潜在好处和增加科学知识的机会作为主要原因。

然而，当他们被间接地询问自己是否愿意参加试验时，一种更加自我关注、不那么利他的标准似乎占了上风。

A、患者参与的第一个障碍是随机化

患者和医生一样，可能对用于诊断其疾病的方法是随机选择的这一概念感到不舒服。他们可能认为试验的两组没有可比性，而且随机化不允许他们表达自己的偏好。

许多患者认为，医生私下里知道哪一种被调查的治疗方法是最好的。

如果诊断技术也是如此，患者可能更愿意得到医生的建议，而不是冒着风险参加试验。许多人可能希望接受“最新的”或“最先进的”程序，即使它比现有方法的优越性还没有得到严格的证明。

患者还可能担心，作为试验参与者，他们将由受协议约束的CRC而不是由主要关注其个人需求的临床医生来治疗。

对阿司匹林心肌梗死研究（AMIS）和β-阻断剂心脏病试验（BHAT）参与者的调查显示，更好的护理质量和第二意见的可用性是参与的好处之一。

然而，在上面讨论的对潜在参与者的态度调查中，许多受访者认为接受医生推荐的治疗的患者比临床试验参与者得到更好的治疗，因此，患者可能会担心试验中的治疗质量。

B、对知情同意的要求是入组的另一个障碍

知情同意书的内容引起了一些问题，可能会阻碍转诊和入组。此外，知情同意的过程本身也可能是一个障碍。

患者可能认为同意书是“法律上的、不受欢迎的对医患关系的侵犯”。

他们可能更愿意由医生为他们隐含地做出他们在给予同意时明确做出的决定。

C、我们如何确保患者对研究的同意和合作？

医生的充分参与是最重要的，没有它，就不可能有真正的知情同意，也不可能清楚地了解研究的潜在益处。

即使有医生的参与，CRC也必须花时间与患者解释方案及其潜在的利益和风险。

特别是，他们必须讨论检测顺序的随机化；否则，患者会问为什么检测是以明显的奇怪顺序进行的。

最后，患者可能希望避免设计良好的方案中的一些特征，如多次检查、额外的检测和随访的回访，他们可能会觉得参与其中的不便、不适和额外时间太多。

4.2.3、总结

诊断技术验证是人类实验的一种形式，具有所有相关的伦理挑战。

缺乏兴趣、知情同意、随机化和事先对技术优越性的判断，可能导至转诊率低或有偏见的转诊和拒绝参与的患者。

医生可能会感到他们对患者的责任和对试验的承诺之间的冲突。如果研究者花时间向转诊医生和患者解释研究及其目标，就可以减少这些问题。

在计划研究时，对转诊率的预测应留有较大的误差空间。