刘博谈验证｜如何测量诊断技术的临床疗效

本章的目的是描述在验证诊断技术时遇到的一些问题，并提出一种可以避免其中许多问题的方法。需要明确的一点是，目前对诊断技术进行验证的方法，实际上和真实世界发生的情况存在较大的差距。

诊断比治疗更难验证，一种治疗方法通常是通过临床试验来验证的，患者被随机分配到治疗组或对照组，后者可能接受安慰剂或传统疗法。

试验的终点可能是生理性的（如血压）或功能性的（如行走而不发生胸痛的能力），但最常见的终点是疾病的发生（如急性心肌梗死）或死亡。这是一贯以来的金标准，当然，我们也知道，最近FDA批准渤健的治疗阿尔兹海默症单抗药物时，采用了以某种biomarker值降低作为试验终点。

在最好的试验中，随机化之后的治疗是被控制的，区分干预组和对照组的唯一变量是干预，如果结果出现差异，研究者往往能够将结果的差异归因于干预。

但与之相反，由于诊断只是整个诊疗环节中的一部分，当我们需要单独验证诊断的性能时，会遇到巨大的挑战。为了应对这个问题，对诊断的评价应该在以下几个层面上进行。

1.1 检测能力

这个指标回答了这样一个问题：“检测是否做到了制造商所说的那样？”

例如，如果一个Covid-19核酸检测试剂盒，宣称能检测出SARS-CoV-2病毒，那么第一步，它先要证明确实能检测出SARS-CoV-2病毒，这一步通常都采用检测样本的标准品来进行验证。

对于药监而言，这是对诊断技术水平进行验证的第一步，我们可以看到很多审评指导原则当中，特别是对于那些新标志物而言，第一步都是要证明自己确实能检测到该标志物。

1.2 敏感性和特异性

这两个衡量检测性能的指标是最广泛使用的指标。它们可以帮助人们决定几种诊断检测技术中哪一种更优，但由于建立Cutoff值时，数值往往是连续波动的，这是生物本身的原因造成的，所以很难轻易的做出决定，因为假阴性率较低的技术，往往假阳性率较高；假阳性率较低的技术，往往假阴性率较高。

另外，这些指标并不足以表明是否应该进行检测。在许多情况下，检测的结果非常不准确，而治疗非常安全和有效，所以为了避免被假阴性结果误导，患者应该不做检测，而直接进行治疗。

1.3 对诊断的影响

新检测技术带来的结果是否改变了疾病的诊断方式，比如取代一些危险或更昂贵的检测？

这种结果相对容易衡量，而且，由于它发生在近期，人们往往可以把对诊断方式的影响归因于一项新技术。比如NIPT基因检测已经对优生优育产生了巨大的影响，因为它们改变了羊水穿刺这一危险的检测方式。

而最近比较火热的结肠癌基因检测筛查，也是可以取代痛苦的肠镜检测的一种新检测技术。然而，这种将疗效作为衡量标准的方法并不足以回答“我是否应该对这个患者做这个检测”这一重要问题。

是否能解决疾病判断的不确定性是衡量诊断技术效果的一个重要标准。有充分的证据表明，患者最希望知道的，就是明确他们的了什么病，而诊断检测技术在满足这个需求方面发挥了重要的作用。

当检测结果表面，患者患有疾病的概率极低，不需要接受治疗时，医生可以选择采取一些安慰的方式来帮助患者解决顾虑。

但是，当医生在做检测前，就强烈怀疑患者患有某种疾病，且用于诊断该疾病的检测技术假阴性率又较高时，检测结果就算为阴性，也不应该告知患者未患有疾病，而应该寻求其他的检测技术进行确认。

1.4 对治疗的影响

如果一项检测的结果改变了对患者的治疗选择，它在整个诊疗体系中的价值就很明确。阈值模型就是建立在检测结果的不同会对患者的治疗产生影响这一假设上的。

但是，正如上一章所指出的，一项检测的结果可能会改变一个患者的治疗，但不会改变另一个患者的治疗，这取决于检测前的概率和治疗阈值。

1.5 对临床结果的影响

衡量一项检测是否有效的最终标准是它是否能够明确患者患病的情况，能够采取正确的治疗措施，从而减轻疾病的症状或延长生命。如果检测结果并不能让我们采取正确的措施，那么它本身就毫无价值，无论该检测技术有多么准确，或者费用多么低廉。

需要明确一点，对于患者而言，最重要的因素是如何治疗，而不是诊断。比如当结肠癌转移到肝脏时，对患者进行影像学检测是没有什么价值的，这主要是由于转移性结肠癌并没有非常有效的治疗方法。

当然，对转移灶进行影像学检测能够让患者不需要进行腹部探查手术，但这并不能改变对患者健康的长期预期。虽然可以规避一次手术，短期结果得到了改善，但这并不一定意味着长期结果的改善。

以上对临床疗效衡量标准的总结表明，将一项诊断技术的决策建立在单一维度上是徒劳的，而解决这一难题的方法是关注患者的需求。对于一项新的检测技术而言，正确问题是：“这能否最大限度地增加患者减轻症状或延长生命的机会？”

在某些情况下，这个问题的答案对一大类患者来说是一样的，那么我们就可以制定一个统一的一般性标准。

但在其他情况下，答案取决于患者个人对疾病及其治疗可能带来的结果的重视，在这种情况下，统一的建议是不太可能的。

在本章后面的内容中，我们将介绍如何对诊断技术进行验证，并向医生提供合适的数据。这样，医生能够确定哪种治疗方案能够最大限度地提高患者获得良好结果的机会。