昨日，药明康德内容团队对2021年诺贝尔生理学或医学奖进行了火线报道与解读 ，为读者朋友们第一时间介绍这一诺奖突破的意义所在。不过也如同很多人所说的那样，今年的第一项诺奖多少有些冷门，诺奖的官方新闻稿中对这些发现的应用潜力也只是一笔带过，并没有做太多展开。事实上，这两名科学家发现的诸多受体不仅让我们更好地理解身体如何感知这个世界，而且还是多种疾病的治疗核心。这些疾病包括疼痛、呼吸道疾病、乃至癌症！可以说，他们的发现打开了一扇全新的大门，开辟了更多的疾病治疗可能。今日，我们也将结合近期发表的一篇综述文章，给大家盘点下今年诺奖发现在医药领域中的应用潜力。
昨天，诺奖委员会的新闻稿中着重强调了TRPV1、TRPM8、以及Piezo三个受体。前两者都属于TRP大家族，在人体中共有27个成员。如果要细分的话，可以进一步分为TRPV、TRPM等多个类型。同类的家族成员之间具有很高的系统同源性，但功能可以截然不同，这也表明TRP大家族参与到了众多不同的生理活动之中。事实上，这些TRP蛋白都是新药研发人员们的重点关注对象。在结构生物学的快速发展之下，我们如今已经对不同受体蛋白的功能有了全新的认知。譬如今年的诺奖得主David Julius教授就与同事程亦凡教授合作 ，使用冷冻电镜技术解析了TRPV1的一系列构象转变，揭示了TRPV1在不同情况下的激活机制。也正是因为TRP通道的功能多样性，针对其进行药物开发并不是一件容易的事情。但科学家们也指出，一旦药物开发成功，将给全球病患带来巨大的意义和价值。这将覆盖慢性疼痛、神经疾病、肿瘤、皮肤病、心血管疾病、尿路疾病、以及罕见病等广泛领域。
这些受体的第一个应用场景，便是缓解慢性疼痛。慢性疼痛可以极大影响患者的生活质量，而目前应用广泛的阿片类药物虽然有效，却直接作用于大脑，容易上瘾。一个比较合理的镇痛思路是直击产生疼痛的受体，即TRP受体蛋白。TRPV1作为一种辣椒素受体，具有一种非常有趣的性质。我们知道在接触到辣椒素时，会有疼痛的感觉。但如果辣椒素的剂量足够高，虽然可以在短期内引起剧痛，但却能进一步抑制后续产生的疼痛。因此只要能控制好早期的副作用，就有望开发出持久的止疼药物。为此，具有不同激活机制的TRPV1激动剂就有望成为潜在药物。如olvanil（NE19550）与MRD-652已在动物模型中证实自己潜力，有待后续临床的进一步验证。另一种叫做resiniferatoxin 的超强辣椒素类似物也正在临床试验中接受检验。这种疗法就像手术刀一样，局部注射后能选择性杀死导至疼痛的神经，切断痛觉信号的传导。在癌症患者中进行的早期临床试验显示，这种疗法能够将大部分患者的疼痛水平降低30%以上。
▲不同剂量的辣椒素对TRPV1受体和表达它们的神经细胞具有不同的作用（图片来源：参考资料[2]）
此外，多家生物医药公司也在开发抑制TRPV1受体活性的药物。此类药物在开发时会面对一个主要挑战：因为TRPV1受体也介导由高温带来的疼痛，因此一旦抑制TRPV1的活性，就会让人对高温不敏感，容易烫伤（比如去拿一个装有开水的杯子却不自知）。解决这一挑战的重要策略之一，是精准地把药物递送到产生疼痛的局部组织。TRPM8也是一个潜在的止疼靶点。在人类中的研究发现，如果TRPM8的表达量较低，偏头痛的风险也会下降，且更不容易感受到寒冷带来的疼痛。这些观察结果表明针对TRPM8的小分子拮抗剂可能是治疗相应疼痛的潜在疗法。在一些研究中，选择性的强力TRPM8拮抗剂已经证实了其安全性，如AMG-333与PF-05105679等潜在疗法也已经进入了临床试验。不过此类药物可能会触发身体的低温反应，因此在临床应用上还有不少的路要走。这篇综述文章指出，除了TRPM8拮抗剂，TRPM8激动剂也有潜在的止疼潜力，有待新药研发人员们去探索。
上边说了很多缓解慢性疼痛的应用，可能不大有人想到，这些受体还能用于治疗呼吸系统疾病。背后的原因其实不难理解：平时不小心吸入一些辣椒素，总是会让人咳嗽，这正是因为激活了TRPV1。为此，针对TRPV1开发药物，就可能缓解哮喘、慢阻肺病等呼吸道疾病引起的咳嗽现象。然而在临床试验中，TRPV1拮抗剂SB-705498能统计显著地抑制由辣椒素引起的咳嗽，但对慢性特发性咳嗽患者的自发咳嗽无缓解作用。其它研究中，另一种TRPV1拮抗剂XEN-D0501同样无法缓解复发性咳嗽患者的自发咳嗽。本综述的作者认为这说明针对这些特定的适应症，TRPV1拮抗剂可能效果不佳。但针对其它呼吸道疾病，它依旧有起效的希望。作者在综述中提到了哮喘——TRPV1在哮喘中的作用还具有一定争议性，比如一些研究表明抑制TRPV1具有效果，可以改善动物模型的症状，减少细胞炎症。但另一些分析表明不少结果都未能达到统计显著。这些结果为何并不统一？也有观点认为需要考虑物种的差异性。
▲TRP离子通道介导因为多种刺激性化合物引起的哮喘反应（图片来源：参考资料[3]）TRPM8则从另一种角度参与咳嗽发生：有时我们在吸入冷空气后，也会忍不住的咳嗽。然而由于TRPM8的激活剂是薄荷醇，而薄荷醇本身有抑制咳嗽的作用，所以其背后的机理研究进展较为困难。科学家们要阐明的第一个问题，或许是薄荷醇的咳嗽抑制作用，究竟是否通过TRPM8来实现。如果使用TRPM8抑制剂，或许能帮助我们更好地理解这条通路在咳嗽中的作用。
以TRPV1为代表的其它TRP蛋白可能在癌症中也起到了一定的角色。研究发现在不少癌症中，多种TRP蛋白的表达出现了变化，但这与癌症间的因果关系尚未得到阐明。如果能利用这些蛋白的表达变化，我们或许能用来提早诊断癌症，或是治疗癌症。而这样治疗癌症的方法看起来可能会很简单——使用高剂量的辣椒素。有研究发现在高级别的星形细胞瘤中，TRPV1的表达量要高于正常脑组织。高剂量的辣椒素有望杀死这些神经元，而TRPV1激动剂也可能治疗这种脑肿瘤。但我们也需要注意，目前我们并没有往大脑递送高剂量辣椒素，杀死癌细胞，还要不带来严重副作用的方法。对于同样表达TRPV1的头颈癌或是食道癌，此类疗法或许应用潜力更高一些。在本综述中，研究人员们也提到了TRP蛋白在其它疾病中的应用场景，比如TRPV1基因的多态性可能与儿童饮食习惯有关，有助于维持健康体重；又比如TRPV1拮抗剂asivatrep有望治疗特应性皮炎，接受治疗的患者在8周之后，皮肤症状就得到了显著改善。
▲接受asivatrep治疗8周后患者皮肤症状改善的图片（图片来源：参考资料[4]）上述疾病领域以外，TRP蛋白还可能成为治疗中风、多发性硬化、抑郁症、失智症、癌症、2型糖尿病等疾病的重要靶点。能做出革命性的科学发现，理解人类的身体如何运作，固然是一件可喜之事。但倘若能将这些知识应用于造福人类患者，那将会带来额外的快乐。过去，诸多斩获诺奖的技术曾成功带来创新疗法，如2019年的氧感知通路，或是更早的RNAi疗法，这些都是科学走出象牙塔，来到病床边造福全球病患的活生生的例子。我们祝贺这两位科学家获得2021年的诺贝尔生理学或医学奖，也期待他们的发现能得到更广阔的应用，早日带来更多创新疗法！明天，药明康德内容团队也将继续关注诺贝尔化学奖的颁布。关注药明康德、医药观澜、学术经纬， 第一时间了解获奖信息与背后的有趣故事。参考资料： [1] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021. Retrieved October 4, 2021, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/ [2] Koivisto et al., (2021). Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00268-4 [3] Belvisi et al., (2017). The emerging role of transient receptor potential channels in chronic lung disease. European Respiratory Journal, DOI: 10.1183/13993003.01357-2016 [4] Park et al., (2021). Asivatrep, a TRPV1 antagonist, for the topical treatment of atopic dermatitis: A phase III, randomized, vehicle-controlled study (CAPTAIN-AD). The Journal of Allergy and Clinical Immunology, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.09.024
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