专访世和基因汪笑男博士：细数癌症早筛/术后MRD检测/大Panel技术瓶颈与突破趋势

2020年全球癌症(GLOBOCAN)统计报告显示，结直肠癌是全球发病率第三位和死亡率第二位的恶性肿瘤，且术后复发率较高；世和基因作为国内肿瘤精准医学的引领者，始终致力于开发和推进多种基因检测技术的标准化、规范化。本月初，复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队和世和基因合作，采用ctDNA液体活检技术对接受新辅助放化疗（Neo-CRT）的高危局部进展期直肠癌（LARC）患者进行ctDNA检测，证实了ctDNA动态监测在预测病理完全缓解（pCR）和复发风险中的巨大价值，相关研究成果发表于PLOS Medicine（IF=11.07）。这也是世和基因在早中期术后MRD监测/肿瘤早筛领域的又一主要学术成果。

P4组委特邀世和基因集团创始人、首席技术官汪笑男博士进行深度专访，率先分享她和团队在肿瘤精准筛查与诊断领域的研究与进展。汪博士也将和团队邵阳博士、张宪博士出席于2021年10月22-23日在北京举办的P4 2021第五届国际肿瘤精准医疗大会现场做精彩分享。

汪博士：

肿瘤早筛是肿瘤防治的关键步骤，只有早发现、早治疗才有可能实现肿瘤的根治。目前临床上通常采用肿瘤标志物、影像学等手段进行肿瘤早筛，但这些技术的敏感性和特异性仍有瓶颈。此外，CT等技术具有一定辐射风险。因此，目前领域内都在开发更加方便灵敏的肿瘤早筛技术。基于高通量测序的液体活检技术借助其准确性高、通量大等特点及优势，在肿瘤筛查和辅助诊断领域具有广泛的应用前景。

近年来基于血液或其他体液的液体活检方法由于其无创、实时、可连续取样的优势，已经成为癌症早筛早诊最热门的研究方向之一。不同的研究机构采用的检测对象不尽相同，例如美国的Thrive Earlier Detection公司采用名为CancerSEEK的液体活检技术开展了DETECE-A肿瘤早筛研究，通过检测血液中与癌症相关的16个基因和9种蛋白，来发现肿瘤的存在；Grail公司的CCGA大型肿瘤早筛研究则采用靶向甲基化测序来实现对肿瘤的发现和精准溯源。

但是如果大家去深入地了解这些研究所公布的数据，可以看到对于肿瘤的的筛查灵敏度仍有一定的提升空间；如果进一步将范围缩至早期肿瘤发现，这个数据可能还会大幅度降低。因此，可能需要其他灵敏度及特异性更高的技术方法。

汪博士：

从2018年开始，基于cfDNA片段多种特征的肿瘤早筛早诊技术逐渐进入大家视野，成为新的热门研究方向；这也引起了我们的高度关注和兴趣，我们认为这应该可以成为实现肿瘤更高灵敏度早筛早诊的突破方向。既往研究发现，肿瘤患者相较于健康人群其cfDNA片段大小、cfDNA末端基序以及核小体印记都有明显的特征差异；此外肿瘤患者的基因组拷贝数变异（CNA）和微生物感染情况也存在自身特点；更为重要的是，通过低深度的WGS测序就能够实现对上述所有指标的一次性检测，相对来说，技术层面十分便捷，且有望让检测成本达到实现普筛的水平。

经过综合研判，我们选择将这类技术作为我们肿瘤早筛早诊技术的研发方向。目前，世和基因整合cfDNA片段特征、CNA特征、血液微生物特征，通过深度机器学习构建了肿瘤早筛早诊模型，在肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌等肿瘤中均获得了振奋人心的筛查性能。另外，我们在南京政府的大力支持下，即将于南京江北新区开展大型社区肿瘤早筛研究，即您刚刚提到的金陵队列，计划分期进行共十万人的多癌种大型早筛研究。

除了早筛早诊领域，基于cfDNA片段组学的技术在MRD中的应用也是最新趋势，成为除基因突变之外的检测MRD的新方法之一。世和基因癌症早筛和MRD监测的多项研究成果在今年WCLC和ESMO会议上都有以口头报告或者壁报形式跟大家见面，相关研究成果目前也都在投稿审稿等不同阶段，相信不久大家就能看到。

当然，目前行业确实存在一些挑战或者壁垒，主要包括如何开发出低成本、便捷、准确且能够广泛推广应用的肿瘤早筛早诊产品，真正让这些产品进入体检中心，进入社区，实现可在普通人群中大规模应用；

解决思路我个人觉得包括以下三方面：

汪博士：

关于MRD检测刚刚在上一个问题其实已经做了初步介绍；世和基因确实在MRD检测领域开展了多项大型研究，包括CALIBRATE-CRC肠癌术后MRD监测前瞻性研究、CALIBRATE-RC-nCRT直肠癌新辅疗效评估研究、CALIBRATE-NSCLC肺癌术后MRD监测研究等，这些都已开花结果、在权威学术期刊上发表。这些研究主要还是基于基因变异为主要监测对象来开展的，基于基因突变目前也仍旧是行业中进行MRD检测的主要方法。

关于MRD检测的行业技术瓶颈或者困难，我认为主要有3点：

针对这些问题，我们通过自主研发高灵敏度ATG-seq液体活检技术配合高深度测序和自建中国人群克隆性造血数据库，已经对于灵敏度和背景噪音问题有了很好的解决；此外我们多个研究已经证实术后3-7天这个时间窗能够有效预测复发风险，同时也是临床上操作可行性较高的时间点。

关于MRD检测是否需要采用患者个性化定制Panel，我觉得需要综合考虑监测效果和临床可行性：

因此，我们采用的是折中的瘤种定制化Panel方案，根据中国人群不同癌种的突变图谱，为每个癌种定制Panel，更好的覆盖该癌种的患者，同时提高了临床可行性，实现全面便捷的MRD检测。

此外，目前国内已发表的MRD监测研究，主要还是观察性质的非干预性研究，这是MRD检测未来在临床上大规模推广和应用的第一步，因为只有先证明ctDNA MRD监测在预后判断和复发预测中的实际应用价值，才能在未来做一些干预性质的研究。

但纵观整个国际上的研究，你会发现其实在肠癌领域已经开展了不少干预性研究了，包括DYNAMIC、DYNAMIC-II、COBRA、CIRCULATE、CIRCULATE IDEA等均是不同类型的干预式MRD研究，这些研究的结果非常令人期待。因此，未来MRD检测有很大可能会升级为旨在探究能否辅助临床决策的干预式研究。

汪博士：

肿瘤NGS大Panel检测一直是大家比较关注的方向，目前国内不少企业都有肿瘤小Panel试剂盒获批上市。我相信包括世和基因在内的很多公司应该都在大Panel试剂盒方面快马加鞭地进行布局。

相较于小Panel，大Panel检测有它的独有优势，例如能够实现对TMB、MSI等的检测，能够覆盖更多的免疫治疗相关正、负向基因、超进展基因等，同时能够全方位覆盖驱动基因，更好地进行靶向治疗后的耐药机制的探寻从而指导临床转归等等，临床使用价值巨大，也有很多临床专家和患者在临床实践中亲身体验到了大Panel的优势并从中获益。

世和基因的大Panel TMB检测试剂盒早在2019年 1月就由NMPA指定中检院进行注册检，目前临床试验正在有序开展中。此外，我们的大Panel检测方法也已经被纳入《结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识》。

关于肿瘤精准分子检测和液体活检方向，能够开展工作的地方很多。之前提到的肿瘤早筛早诊、术后MRD监测等都是肿瘤精准诊断领域的热门研究方向，也是具有巨大发展潜力的方向。除此之外，还比如HRD检测和临床性能验证、各癌种更为精细化的Panel设计、罕见基因突变检测能力的提升等等，都是我们检测公司需要不断努力的地方。所有这些工作的开展都需要强大的团队，以及临床专家的共同参与和指导。

世和基因团队在这些方向已经有很多的研究在开展，并取得了不少进展，也有很多成果已经发表。相信未来会有更多好的、有临床指导价值的成果跟大家见面。我们也坚信，在大家的共同努力下，未来会有更多好的技术、好的产品进入临床实践，让更多的患者获益，从而造福更多有需要的老百姓。

P4组委：非常感谢汪博士的精彩分享！敬请期待汪博士出席P4 China会议现场并进行主题报告：《前瞻性多中心早中期肠癌及肺癌ctDNA MRD监测研究及临床成果》，也期待世和基因团队邵阳博士、张宪博士一同带来更多肿瘤筛查及诊断领域的领先经验与进展成果！