行业分析 应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术，称为分子诊断（MDx），常用的分子诊断技术有PCR，FISH，生物芯片及测序等。2010年全球体外诊断（IVD）市场规模约400亿美元，分子诊断的市场规模当时不到40亿美元，但增速是IVD整体市场的2倍。国内情况类似，2012年我国临床终端IVD市场约133亿元人民币，分子诊断仅7亿元。目前分子诊断在全球IVD领域占比仅10%，测序技术相关市场份额更低，约5%，但随着测序技术成本的降低和在个体化用药、产前筛查、胚胎植入前检测、新生儿筛查等应用领域的快速发展，测序技术未来的市场容量将超过百亿，快速增长的市场不容小觑。 按照全球最大的二代测序平台市场份额占有者Illumina的预测，基因测序的市场规模约有200亿美元左右。其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，基因组）、生殖和遗传健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及遗传基因检测）、其他应用10亿美元。
高通量测序概述 1.测序的背景 从上个世纪70年代开始，随人类基因组计划的发展，人类对基因这一概念的认识有了长足进展，进而出现各种新的生物技术，这些生物技术在临床的广泛应用推动了分子诊断市场的发展，而测序是了解基因基本构成（基因序列）的最直接方法，通过测序技术可以检测组织个体内DNA或者RNA，用来诊断疾病，监测治疗或者判断预后。 2.新技术发展使得高通量测序成为趋势 第一代测序技术是Sanger发明的双脱氧链终止测序法，有周期长、通量低、费用高等缺点，不适用于在临床上进行疾病的大规模基因诊断。最近，高通量测序技术结合芯片技术衍生出来的目标序列捕获测序（targeted sequence capture sequencing）技术在疾病基因研究和遗传病诊断中得到广泛应用。目标序列捕获测序是指将感兴趣的基因组区域定制成特异性探针，与目标基因组DNA在序列捕获芯片（或溶液）进行杂交，将目标基因组区域的DNA片段进行富集后再利用高通量测序技术进行测序，以获得目标基因组序列的研究和检测策略。该项技术具有高度灵活性、特异性及覆盖率，操作便捷等特点，一次可对多个样本完成上百个基因的准确检测，逐渐成为大规模基因诊断的高通量测序技术，又称深度测序技术（deep sequencing technology）或“下一代”测序技术（“next-generation”sequencing technology， NGS），是以大规模平行测序为特征，可一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。与Sanger测序法相比，高通量测序技术可突破测序对毛细管电泳的依赖，使用接头进行高通量的并行聚合酶链反应（PCR）、测序反应，结合DNA条码接头标记技术和生物信息学分析技术，可对多个样本的大规模测序数据进行拼接和分析。曾经或目前正在应用的主要的高通量测序技术包括Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术（后被Life tech 收购）。Ion Torrent是Life Technologies最新推出的测序技术，其核心技术是使用IS-FET半导体技术将生化反应与电流强度直接联系，由于其测序时间非常短、测序成本低，其应用范围涵盖已有高通量测序技术的应用领域。 高通量测序技术的诞生对基因组学研究和整个生物、医学领域带来巨大的影响，目前广泛应用于微生物和动植物基因组的研究，包括对还没有参考序列的物种进行新测序（de novo sequencing），以获得该物种的参考序列；对有参考序列的物种进行全基因组重测序（resequencing）以发现个体差异的分子基础；简化了微生物宏基因组学研究的基本操作，极大地促进了宏基因组学的发展。高通量测序技术除用于大量的基因组序列分析外，还能用于基因表达水平的分析、基因调节机制和RNA鉴定、DNA甲基化分析。此外，高通量测序技术在药物筛选、疾病基因研究、遗传病、肿瘤、产前诊断以及个体化用药等领域也显示出强大的功能。 2005 年，454 LifeSciences 公司( 现已被Roche 公司收购) 首先推出了革命性的基于焦磷酸测序法的超高通量基因组测序系统，开创了第二代测序技术的先河。该技术的原理是酶级联化学发光反应: 首先将PCR 扩增的单链DNA 与引物杂交，并与DNA 聚合酶、ATP 硫酸化酶、荧光素酶、三磷酸腺苷双磷酸酶、底物荧光素酶和5'-磷酸硫酸腺苷共同孵育。在每一轮测序反应中只加入一种dNTP，若该dNTP 与模板配对，聚合酶就可以将其掺入到引物链中并释放出等摩尔数的焦磷酸。焦磷酸盐被硫酸化酶转化为ATP，ATP 就会促使氧合荧光素的合成并释放可见光。CCD 检测后通过软件转化为一个峰值，峰值与反应中掺入的核苷酸数目成正比。此后，Illumina公司和ABI 公司分别推出了Solexa和SOLiD( supported oligo ligation detetion) 测序技术。它们与焦磷酸测序法的原理类似，核心思想都是边合成边测序( sequencing by synthesis，SBS) ，即生成新DNA 互补链时，要么加入的dNTP 通过酶促级联反应催化底物激发出荧光，要么直接加入被荧光标记的dNTP 或半简并引物，在合成或连接生成互补链时释放出荧光信号。通过捕获光信号并转化为一个测序峰值，获得互补链序列信息。由此可见第二代测序技术无需进行电泳，操作极为简便。这不但大大节省了成本和时间，而且可以在芯片上进行高通量分析。该测序技术单次反应可以对数以百万计的样品进行分析，这样庞大的测序能力是传统测序仪所不能比拟的。假如利用这种方法进行人类基因组的测序，那么在数天内就可以完成，而且成本也将大大降低。 Illumina 公司目前拥有4种测序平台，分别为HiSeq2500、NextSeq500、Miseq和Hiseq X10。Hiseq X10是10台HiSeq2500并行。Life tech公司则主要是SOLiD 3,SOLiD 4 ,Ion Torrent和PGM这4个测序平台。HiSeq 2500 测序平台单次反应可以读取1000G 的数据，而SOLiD 4 仅为100G 左右。从通量这个最直观的数字看来，HiSeq 2500 领先于SOLiD 4。就测序读长来说，454 测序平台读长最长，目前已经达到400nt。因此，454 平台比较适合对未知基因组从头测序，但是在判断连续单碱基重复区时准确度不高。Solexa测序读长较454 短，仅为100nt左右，但测序通量高、价位低，适合基因组重测序等。SOLiD 读长也较短，但测序精度较高，特别适合SNP 检测等。 在第二代测序平台不断完善和广泛应用的同时，以对单分子DNA 进行非PCR 测序为主要特征的更新的测序技术也初显端倪。2008 年4 月，HelicoBioScience公司的Harris 等在Science 上报道了他们开发的基于全内反射显微镜( total Internal reflection microscopy，TIRM)的测序技术—单分子测序技术。该技术完全摒弃了上述测序平台所基于的PCR 扩增的信号放大过程，真正达到了读取单分子荧光的能力。具体原理为: 首先，将待测DNA 样品随机打断成小片段，在每个小片段的末端加上poly-dA; 然后，将小片段DNA 模板与固定在检测芯片上的poly-dT 引物进行杂交并精确定位，并逐一加入荧光标记的末端终止子。在掺入了单个荧光标记的核苷酸后，洗涤、成像，之后切开荧光染料和抑制基团，洗涤、加帽，允许下一个核苷酸的掺入。这样通过掺入、检测和切除的反复循环，即可实时读取大量序列。这之后不久，Pacific Biosciences 公司又开发出了另一种单分子测序技术———单分子实时技术( single molecule real time，SMRT) ，该技术利用单分子技术和DNA 聚合酶，在聚合反应的同时就可以读取测序产物，SMRT 测序技术在测序速度、读长和成本方面有着巨大的优势和潜力，但目前读取速度偏低。Oxford Nanopore测序仪则是利用了纳米孔技术制成的测序系统，该技术使得成千上万个的超长碱基构成的DNA链在一个单通道中就能够被解码和识别，而不需要将长链分割成小短链，纳米孔中的酶使其变成单链DNA通过纳米孔，测序系统根据电流变化确定DNA序列，并且该仪器的体积小巧、可以即插即用且成本低廉。 与Sanger 双脱氧链终止法测序技术相比，上述测序技术在测序速度和成本方面都有了革命性的变革。但是测序仪的价格非常昂贵。例如，目前Helico BioScience 公司的HeliScope 测序仪售价近百万美元，这是一般实验室和科研单位所不能承受的。2010 年年底，Life Techologies 公司推出的Ion Personal Genome Machine ( PGM) 测序仪价格仅为普通测序仪的1 /10，很好的解决了这一问题。Ion PGM 测序仪的设计是基于半导体芯片技术，在半导体芯片的微孔中固定DNA 链，随后依次掺入ACGT。随着每个碱基的掺入，释放出氢离子，在它们穿过每个孔底部时能被检测到。与其它新一代测序仪相比，它不需要激光、照相机或标记，价格当然要便宜很多。这种独特的流体体系、微体系机械设计和半导体技术的组合，使得研究人员能够在2h 内获取从10Mb 到1Gb 以上高精确度序列。 表1 各代测序仪对比
高通量测序技术有三大优点是传统Sanger 测序法所不具备的。第一，它利用芯片进行测序，可以在数百万个点上同时阅读测序，把平行处理的思想用到极致，因此也称之为大规模平行测序( massively parallel signature sequencing，MPSS)，这一点是大家所熟知的。第二，高通量测序技术有完美的定量功能，这是因为样品中某种DNA 被测序的次数反映了样品中这种DNA的丰度。这一点有望取代以前的基因表达芯片技术用于基因表达的研究。第三，成本低廉。利用传统Sanger测序法完成的人类基因组计划总计耗资27 亿美元，虽然比预计的30 亿美元节省了不少，但仍是一个耗资巨大的工程。而现在利用高通量测序技术进行人类基因组测序，耗资不到传统测序法的1%。 3.应用领域 按照全球最大的二代测序平台市场份额占有者Illumina的预测，全球基因测序的市场将主要集中于肿瘤学应用，生殖和遗传病检测等领域也将是测序市场的重要组成，当然还会包括一些其他方面的应用，如生命科学、法医需求等。 3.1肿瘤分子诊断市场 在后基因组时代有许多方法分析肿瘤，最流行的是依赖于基因组学和蛋白组学。实际上，一个肿瘤是细胞基因组和他的微环境持续相互作用的结果。肿瘤细胞基因组会出现缺失，重排，甲基化，扩增和插入。在分子肿瘤学领域，可以应用肿瘤分子标记也就是基因的信息来检测肿瘤细胞出现的缺失，重排，甲基化，扩增和插入，从而对肿瘤早期诊断，预后和治疗方法的选择提供指示并可查知肿瘤易感性。 事实上，随着基因测序技术的发展和肿瘤分子机制的研究越来越深入，测序已经贯穿了肿瘤疾病诊疗过程中包括预防、预测、诊断、治疗和转归在内的各个环节。
在肿瘤治疗领域，越来越多的靶向药物上市，这些药物不仅昂贵，而且个体之间遗传差异会导至用药效果有显著差异，因此治疗前对患者做遗传分析可增加治疗方案的有效性，降低患者经济负担。如当前应用在乳腺癌患者中药物Herceptin，必须先检测该患者是否存在HER2/neu基因扩增或过表达。应用于非小细胞肺癌的Erbitux，必须先检测是否存在EGFR基因突变。目前各大制药公司都纷纷同生物技术公司形成战略联盟，不仅在研发药物时用分子检测的方法来测知药物机理和毒性，还应用相关检测来对用药进行指导，也就是所谓的药物基因组学。 2013年好莱坞女星安吉丽娜朱莉将人们的视线引向肿瘤易感基因筛查。由于家族有乳腺癌遗传史，朱莉进行了乳腺癌易感基因的筛查，发现自己携带BRCA1乳腺癌易感基因，专家预测其发展为乳腺癌的概率高达87%，因此她切除了自己的部分乳腺组织。朱莉此举点燃了市场对癌症易感基因筛查、甚至高通量测序市场的热情。单纯由遗传因素引起的肿瘤是少数，多数肿瘤是遗传因素与环境因素相互影响的，对高风险人群进行肿瘤预防在美国的肿瘤预防策略中日益重要。肿瘤易感基因的研究包括染色体的稳定性、DNA修复癌基因或抗癌基因结构改变和其遗传多态性。检测手段有SNP分析和高通量测序等。 但是，对于肿瘤易感性检测而言，由于费用较高、数据的积累不足、结果的不确定性和涉及到个人隐私等原因，目前仍然在市场发展的早期。以前大多数肿瘤易感性检测项目被专利化，其造成的政策壁垒也阻碍了其他公司的进入，但是2014年美国法院裁定了美国一家公司的基因靶点专利无效，降低了行业的进入壁垒。 3.2遗传病检测市场 由于许多肿瘤与遗传因素相关，因此此领域部分与肿瘤检测重合，如肿瘤的易感性检测，本报告将此部分归在肿瘤相关检测市场中阐述。虽然目前遗传病相关检测在分子诊断行业中的市场占比较低，但据Illumina预测理论，全球遗传和生殖相关的测序理论市场容量可达20亿美元。遗传病可分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。分子诊断在遗传病中的基本应用为：遗传病基因携带者筛查，新生儿筛查。携带者筛查针对特定遗传病的基因携带者易感人群进行分子检测如肺纤维化囊肿（CF）、地中海贫血等。这些检测将为怀孕夫妇评估是否会生下一个患病婴儿提供信息支持。遗传易感性检测适合于有显性遗传病家族史的个体如家族性乳腺癌患者。新生儿筛查是指对新生儿遗传代谢缺陷、先天性内分泌异常以及某些严重的遗传性疾病进行的筛查，一般在出生后72小时之内做，为公共健康项目，可以预防出生缺陷。 新生儿筛查一般的检测项目为遗传代谢异常，大部分采用串联质谱和免疫学方法，少量疾病如囊性肺纤维化（CF）采用PCR、微阵列或高通量测序的方法。携带者筛查和遗传易感性筛查占分子诊断的比例较低。这些检测比较昂贵，加上隐私、咨询和对结果的评估等因素，目前普及率不高。 目前全球范围内商业应用于遗传病检测的技术手段主要有FISH，微阵列（基因芯片）和测序等。SNP微阵列分析可以对多种染色体隐形遗传病携带者进行诊断，并可用于新生儿代谢性疾病的的确认。随着人类基因组计划的完成和测序技术的成熟，高通量测序已经开始商业化并在遗传病检测领域逐渐侵蚀FISH、基因芯片等技术平台的市场份额。 3.3生殖领域 目前生殖领域是高通量测序最主要的应用领域，主要检测项目有无创产前诊断（NIPT）、PGS 、PGD、流产组织学筛查等。 胎儿染色体非整倍体疾病包括21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕特氏综合征）等。唐氏综合征又称先天愚型或21-三体综合征，是新生儿常见的染色体病，发生率约为1/800，占小儿三体型染色体病的70%-80%，发生率随着母亲年龄的增高而上升。传统的产前诊断方法是通过获取胎儿的绒毛、羊水、脐血或者胎儿的组织来进行诊断，这些侵袭性的产前诊断技术对胎儿和孕妇有一定的风险，可以导至宫内感染、流产等不良后果，难以被广大孕妇和家庭所接受，所以无创产前诊断成为一个长期追求目标。1997年香港卢煜明教授等研究报道了孕妇的血液循环中有cff-DNA的存在，后来有研究也报道发现孕妇血浆中存在胎儿核糖核酸（RNA），这些重大发现为无创性产前诊断提供了新的可能。近年来无创性产前诊断也取得了巨大的发展，胎儿游离细胞已经成功地应用于非侵入性产前诊断胎儿性别和Rh血型鉴定，这些研究的基础都是对母体血浆中胎儿特定DNA序列的测定。但是在孕妇外周血中母源性游离DNA 占绝对优势，胎儿游离DNA 只占孕妇血浆总DNA约3-5%，所以传统的DNA 提取技术及PCR等方法难以对胎儿唐氏综合征进行准确的判断。卢教授的研究成功地解决了21-三体、18-三体胎儿母体外周血中DNA 小增量的问题，这种方法可以快速、简便、安全地诊断胎儿染色体非整倍体，具有较高的临床应用价值。 产前诊断可以检测性别，各种三体综合征和移位，如唐氏综合征或者Fragile X综合征。羊水穿刺后的核型分析是染色体异常检查的金标准， 但有流产风险。用FISH、QF-PCR、基因芯片或者高通量测序可避免流产风险。 2011年，美国Sequenom以二代测序平台为技术平台进入无创产前筛查领域，开发出应用胎儿游离核酸来进行唐氏综合征的诊断，随后Verinata Health，Ariosa Diagnostics 和Natera等美国公司以及国内企业华大基因、贝瑞和康、达安基因等公司也进入到此领域。
驱动行业增长主要因素分析 1. 监管政策的变化 由于在某些领域测序技术的应用能够更早、更快、更准确的预测疾病的发生，客户需求一下子喷薄而出，但相比生化、免疫等成熟的检测方法，甚至即便是在分子诊断子行业内，测序技术的历史都较为年轻，技术更新较快，监管的缺失或滞后会导至行业畸形发展。 二代基因测序服务曾经在监管空白的情况上“空驶”了一段时间，2014年2月的一纸禁令让行业的发展勒马急停，随后，卫生部又开了“试点”的口子，让行业不至于完全停滞。与此同时，华大基因、贝瑞合康、达安基因各显神通，纷纷通过收购核心技术、与Illumina 或Life tech等全球领先二代测序设备提供商合作的方式推出自己的检测设备，以拿到这块炙手可热的市场的准入证。而其他做测序服务的企业也都摩拳擦掌，一旦有设备通过CFDA的认证，市场蛋糕将不再渴望而不可及。而今年6月30号，CFDA批准了华大基因用于检测三体综合征的第二代测序诊断产品，深圳华因康的测序仪和达安基因的测序试剂盒也进入创新医疗器械的特别审批程序。 2.测序技术进步大大降低了个体基因测序成本 DNA测序技术上近年来发生了天翻地覆的巨变，其突出特点是，测序通量的大幅增长，由Mb级以下迅速增长到Gb级，虽然测序仪器也许相对更为昂贵，但由于测序通量几何级数的增长，也因此使得原始数据中每个碱基的测序成本急剧下跌，并伴随着以巨资购买仪器以引进新测序技术的需求。以前因成本问题看似高不可攀的学术研究工作（如人类个体基因组测序，新兴的宏基因组学，以及重要物种测序等），在短短几年之间，正快速变得越来越切实可行。 测序成本的降低使得基于基因和基因组学的学术研究得以大规模开展，也为测序技术走向大规模的临床应用奠定了基础。到2014年，单个人类基因组的测序成本已经由2001年的接近1亿美元降至4,000美元，正向着普通人可以接受的水平迅速迈进。 3. 报销政策变化 检测项目的支付方变化也会影响整个行业的发展。在我国检测项目如果不能进入医院的收费目录，患者就必须自费，在美国，如果检测项目不能进入保险公司的报销目录，患者就必须自费。虽然进入目录后试剂价格会受到支付方的限制，但使用的量会快速上升。美国Sequenom公司和国内的华大健康等公司都在积极寻求第三方支付，以快速扩大检测样本的收集，增加收入、摊薄成本。 4. 医生接受程度的提高 分子诊断细分市场的大小与医生的接受程度呈正相关。由于单基因遗传病致病因素单一，外源基因与人体基因的差异性明显，因此这两个领域的应用技术较为成熟，医生接受程度也较高。无创产前检测和PGS/PGD筛查的技术已经成熟，大样本的临床数据使得医生接受程度也逐渐变高。 5.消费需求增长 随着社会生产力的发展和人民生活水平的提高，我国人口寿命延长，伴随而来的我国人口老龄化的比例不断提高，预计到2015年，我国人口老龄化比例将达到16.7%。 人口年龄结构的变化对于社会疾病谱组成也带来重要影响，心脑血管、糖尿病、肿瘤等疾病的发病率提高，促进了社会对医药和诊疗服务需求的增长。
基因测序业务模式及未来可能的演变趋势分析 测序产业链分析 概述 与其他体外诊断试剂的产业链类似，基因测序业务的产业链也分为上游、终端等环节，上游有仪器提供商、各种试剂提供商等，终端则包括医院、科研单位、疾控中心（CDC）等。上游企业或者以测序服务的方式为终端客户提供全面的测序解决方案，或者以投放仪器和销售试剂的方式将产品延伸至医院终端。 目前来看测序仪的技术门槛还很高，因此生产企业对下游有较高话语权，如测序仪器龙头公司Illumina的产品销售收入毛利率2009年以来一直保持在68%左右的高水平。 而国内仪器生产企业以仿制同类进口仪器为主，或与国外测序仪器设备提供商合作，在国内开发测序仪，并通过配套使用的仪器与试剂和测序解决方案的联合申报认证增强终端客户粘性。 高通量测序业务商业模式 在海外，高通量测序市场的参与者主要有两类，测序设备提供商和测序服务提供商。前者如Illumina 和Life tech。他们拥有自己的测序平台和相关专利，专利壁垒较高，参与竞争者甚少。后者如Sequenom，Verinata health, AriosaDiagnostics,Natera等。他们采用前者提供的测序平台，但拥有特定位点相应生物信息学分析方法的专利、样本收集的网络及通过当地监管认证的实验室。2005年，sequenom从ISIS 公司获得了无创产前筛查领域最重要的专利US6258540的全球独占权，因此成为美国进入无创产前领域最早、市场份额最大的公司，2013其占美国市场高危孕前市场的份额约12%。但2012年美国加州北区法庭判决其针对Ariosa的预先禁令无效，因为法官认为公众利益更重要。此判决Sequenom打击重大，同时放宽了测序服务的准入门槛。目前参与测序服务市场竞争的参与者基本都申报了自己的专利或者从科研机构获得了当地市场的专利授权。 国内的测序设备提供商有深圳华因康，而大部分企业为测序服务提供商，如华大基因，贝瑞和康、安诺优达等公司，达安基因和嘉宝仁和则为试剂提供商。试剂提供商为我国所特有，主要是由于设备专利壁垒不易攻破，而我国医院终端对试剂销售粘性较强的特点所决定。 测序设备提供商可以通过收购下游测序服务商而向下游延伸产业链，如Illumina通过收购Verinata Health 进入测序服务领域。而测序服务商向上游延伸的难度较大，美国Sequenom和Verinata都已经向FDA递交了测序仪器的PMA申请表格；国内最大的测序服务公司华大基因通过收购美国CG公司，通过收购打通上游产业链；但多数测序服务商或者通过与海外测序设备提供商合作生产并报批仪器，如贝瑞和康与达安基因，或者等待海外测序设备提供商的产品在国内获批，可见测序服务商通过收购打通上游产业链尚具一定难度。国内目前的情况，达安基因的测序试剂已经进入了创新医疗器械的特别审批程序，后续会申报仪器，贝瑞和康也计划申报国产测序仪，但二者均采用了与国外公司合作采用国外专利技术平台的方式，严格意义上也并不能算是打通了上游产业链。 由于中美医疗体制的差异，美国的测序服务基本上以第三方实验室的业态为主，Sequenom和Verinata health 均采用第三方实验室的模式，在全球设立符合当地监管政策的第三方实验室（美国为CLIA认证）；而国内市场第三方检测与投放模式并存。在我国，由于刚推出的高通量测序仪器的大型化和出于对成本的考虑，以及各个医院生物信息化人才的匮乏，高通量测序在甫一兴起之时也是和国外一样，采用第三方检测实验室。但随着CFDA对高通量测序仪器注册的启动和小型化仪器的出现及成本降低，以及临床终端生物信息学人才的普及，越来越多的测序服务商开始采用投放仪器的方式进入临床终端。 监管 在各个应用终端中，CDC和科研等终端不受CFDA监管，仅临床终端受CFDA监管。2007年6月1日起，CFDA实施《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》进一步明确规定，除了依据《药品管理法实施条例》以及《放射性药品管理办法》等特别规定，对用于血源筛查的体外诊断试剂和放射性核素标记的体外诊断试剂产品作为药品监管外，其他体外诊断试剂产品全部按医疗器械注册管理。 高通量测序业务刚刚兴起时监管空白，2014年2月卫计委和CFDA开始规定未取得产品注册证不能在临床终端展开测序业务，CFDA和卫计委开始介入临床终端高通量测序业务监管。随后，在全国没有一家测序产品取得产品注册证的情况下，卫计委又放开了试点单位的申报，使得临床科研及应用不至于停滞。而6月30日，CFDA批准了华大基因产品的注册，第二代基因测序诊断产品终于在国内正式上市，其他机构的测序仪或者试剂也在申报当中。
行业主要参与者 高通量测序领域国内外主要参与者简介 1. Illumina Illumina目前据估计拥有基因组测序仪市场70%的份额，是当之无愧的新一代测序技术的引领者。公司成立于1998年，2007年公司以6亿美元收购Solexa，开启了在测序仪器市场的成长之路。 Illumina掌握的先进的测序技术是其产品的核心竞争力，也因此使得其产品销售的毛利率2009年以来一直保持在68%左右的高水平，从而保证了公司的盈利。公司的测序和芯片平台可以为生命科学、生殖和遗传健康、肿瘤、企业生物信息学以及新出现市场中的客户对象提供包括仪器、试剂、软件分析系统以及服务等在内的全面的解决方案。公司的技术已经成功应用于基因组学研究的各个方面，临床方面的应用也在积极申请得到FDA的批准。 2007年以后Illumina公司的收入一直保持增长，且一直有正盈利，其中的关键正是由于其掌握的先进技术保证了产品的高毛利水平。 公司盈利方面虽然没有每年都持续增长，但对于一家以新技术研发为主有大量费用需要投入且终端应用市场还没有充分打开的企业，已属不易，而如果以较长时间看，公司2008年以来净利润的复合增速也达到了26%，远超美国医疗行业增速。 目前Illumina不但继续开发新的高通量测序仪以进一步降低测序成本和加快测序速度，同时还积极开发小型化的便携测序仪，以方便推动测序应用的终端普及化。 回顾Illumina近年来的发展，公司在通过自身研发不断发展测序技术推动测序仪器产品更新的同时，也积极通过收购获得技术补充并拓展业务布局，特别是通过收购测序服务提供商企业将产业链向下游进一步延伸，如2013年2月，公司以3.5亿美元现金对价收购Verinata health公司（其业务主要是利用孕妇的血液为她们提供产前诊断服务，检测胎儿是否有唐氏综合症以及其他染色体异常风险），加速向诊断业务的扩张。测序仪器提供商由于其目前强势的产业链地位，已经不满足于仅作为制造商存在，也说明测序技术在临床中的转化应用前景越来越诱人。 2. Life tech Life tech公司2008年由Invitrogen和AppliedBiosystems（ABI）合并而成，2013年，Thermo Fisher又以136亿美元将其收购。 ABI是第一代测序时代的绝对主导，在2009年其将质谱业务出售以后，更是专注于测序技术的开发，其开发的SOLiD系列也成为二代测序仪的代表性产品之一。2010年Life tech收购了测序公司Ion Torrent，将半导体技术应用于其测序产品，并开发了Ion PGM和Ion Proton系列。 在测序仪产品以外，公司的业务实际上遍及生物学和医疗的各个领域，包括筛选与转化研究、分子药物、体外诊断试剂、干细胞治疗、食品安全和动物保健以及法医鉴定等。该公司生产的供分子诊断的医用产品和供科研使用的产品，如旗下的Invitrogen、Gibco、Ambion、Molecular Probes和Taqman等是被全球各地的生物实验室和医疗机构所广泛使用的耗材和诊断试剂品牌。 Life tech被收购之前的2012年销售收入达到38.0亿美元，净利润为4.3亿美元。 3. Sequenom Sequenom不同于前面所述的两家企业，它并不是以测序技术和仪器的生产销售为其业务，而是以测序服务为主，如测序后的数据分析以及一些特定需求的解决方案，如精确定位基因分型、甲基化作用以及基因表达分析的解决方案。 Sequenom公司2005年获得胎儿DNA检测技术的专利授权，基于此项技术开始开发无创检测解决方案， 目前公司主要拥有用于胎儿染色体异常以及部分基因序列缺失和重复异常的检测分析系统MaterniT21 PLUS LDT、用于囊性纤维化或遗传突变检测的HerediTCFLDT系统以及用于RhD因子（溶血症）检测的SensiGeneRHDLDT。 不过，数据分析方法并不具备如同测序技术般的压倒性优势，需要进行大规模的投入对医生和患者进行教育，并且其应用也受到诸多政策的限制，因此，目前Sequenom的盈利能力并不能和Illumina以及Life tech这样的公司相比。但伴随基础研究的进步为测序指导医疗提供越来越多的证据，以及测序在临床使用上的推广，其收入增长保持了极好的势头，预计其未来伴随市场对测序接受度的逐渐提高也会有较好的盈利改善。 2009年后公司收入开始持续增长，且同比增速保持较高水平。2013年公司销售收入首次突破1亿美元，达到1.6亿，且同比增速高达81.1%。不过，如前所述，由于研发和市场推广费用的投入，公司暂时还处于亏损状态，近年来亏损额在1亿美元左右。 4. 罗氏诊断 罗氏除测序产品以外的分子诊断产品几乎涵盖了现有的各个领域，在全球体外诊断和基于组织的肿瘤诊断市场中享有领导地位。2013年罗氏分子诊断产品的销售收入达到17.6亿美元，是分子诊断业务收入规模最大的公司。罗氏下设的分子诊断部是罗氏诊断的五大核心事业部之一。公司PCR产品从仪器到试剂分布全面，2012年新开发的LightCycler 96，扩大了其PCR仪器在基因分型、基因表达和其他研究中的应用组合。LightCycler 96 推出后两个月内即售出100多台。 罗氏在测序方面的业务最初依靠收购454测序仪展开，但后来该项技术被边缘化，但落后并不意味罗氏会放弃这项炙手可热的业务，罗氏与Pacific Biosciences合作开发基于Pacific Biosciences单分子实时测序技术的测序系统和芯片用于临床诊断，Pacific Biosciences在2013全球测序仪市场中占有3%的市场份额,2013年秋天，双方达成合作协议。今年6月罗氏又宣布耗资不超过3.5亿美元的出价购买总部位于美国的基因测序公司Genia，看好其基于纳米孔测序并联用电子传感器（而非更贵的光学传感器）捕获测序信号的技术。7月，罗氏又宣布对Stratos Genomics公司进行投资以及并开展研究合作，目前已投入500万美元的第一笔资金，支持Stratos公司开发其专有的边扩大边测序技术，即将DNA分子通过一个报告分子拉伸其长度后再通过纳米孔测序，由于原测序分子长度拉伸，相当于将不同碱基的间距扩大，从而可以使得通过纳米孔时所引起的电信号改变更加显著，信噪比更好，提高单碱基的分辨率及读取的准确性。 5. 华大基因 华大基因1999年成立，一直致力于测序业务的发展。先后参与以及独立完成了国际人类基因组计划“中国部分”（1%）、国际人类单体型图计划（10%）、水稻基因组计划、家蚕基因组计划、家鸡基因组计划、抗SARS研究、炎黄一号等多项具有国际先进水平的科研工作，在《Nature》和《Science》等国际一流的杂志上发表多篇论文。依靠学术上的成绩，华大也为自身进行测序商业化业务进行了最好的市场宣传和推广。 华大基于自身投巨资建立的高通量测序平台于2010年开始进入无创产前基因检测领域，据信，在2014年2月无创产前检测被叫停之前，其在中国大陆总共完成了约21万例无创产前检测，积累了宝贵的数据资源。据估计，2013年，华大的无创产前检测服务在中国大陆的终端销售额约为4.6亿元。 华大基因向CFDA申请测序业务注册，其申请注册产品基于的测序仪器分别为BGISEQ-1000（基于CG的测序平台）和BGISEQ-100（基于LifeTechnologies公司的Ion Proton测序平台）。2014年6月30日，CFDA经审查，批准了BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。华大基因的产品成为CFDA首次批准注册的第二代基因测序诊断产品。 2012年底华大基因接受光大控股、红杉资本等创投机构13.98亿元融资，2014年6月，华大又以出让20%股权的代价融资20亿元。 6. 达安基因 达安基因公司的基因测序业务主要在两家参股子公司平台开展，分别是广州爱健生物技术有限公司、广州立菲达安诊断产品技术有限公司，达安基因持有这两家公司股权分别为17.1%、42.5%。公司基因测序试剂目前暂时还主要用于科研单位，收入规模较小。 爱健生物的基因检测业务主要有无创产前基因检测、地中海贫血基因检测、杜氏营养不良症基因检测以及其他单基因遗传病基因检测，并开展个人全基因组基因检测服务。 立菲达安则是由达安基因与Life tech合资设立，目的是借助Life Technologies公司的3500Dx基因分析仪及Big Dye® Cycle Sequencing技术平台，致力于分子诊断试剂研发，为癌症、传染性疾病和遗传疾病的体外诊断分析提供强力支持。 目前公司正积极向CFDA申请测序产品的注册，如果其产品在临床应用取得资格，打破目前仅应用于科研领域的局限，其测序业务收入将会大幅提升。达安基因的测序试剂已经进入了创新医疗器械的特别审批程序，预计后续会申报测序仪器。 7. 贝瑞和康 公司创始人周代星博士曾任Illumina亚太日本区测序部门总监，Life Tech全球市场发展总监。2010年创建以来，贝瑞和康即与湖南湘雅医院、美国约翰霍普金斯大学、香港中文大学等权威单位合作，开发了无创基因检测技术。 基于此项技术，公司研发科诺安染色体疾病检测和科孕安胚胎植入前遗传学筛查，与贝比安无创DNA产前检测一起构成了贝瑞和康的三大高通量测序临床技术服务平台。市场网络已经覆盖国内20多个省市自治区超过300家医院，并拥有超过600人的员工队伍。2011年公司还与Illumina建立了长期合作伙伴关系。2013年，公司在中国市场获得的样本量已经超过10万例。 临床应用方面，公司已经就无创DNA产前检测分别与湖南湘雅医院和北京协和医院合作完成了一期和二期临床试验。 公司目前已经获得君联资本的融资。 8. 安诺优达 公司成立于2012年4月，是一家专注于将最新基因组测序技术应用于临床检测和个人遗传咨询与健康管理服务的公司。 依托于Illumina公司的HiSeq 2500/2000、NextSeq 500高通量测序仪，公司建立了包括无创产前DNA检测、大规模HPV筛查、个体化用药指导、单基因遗传病筛查和个人基因组检测、以及人类基因组科研在内的测序技术和数据处理服务能力。 2013年公司还推出了MyGenome肿瘤基因检测服务，是面向大众推出的早期肿瘤风险筛查项目，可一次性检测42种高发性肿瘤的110个相关基因，借此分析基因突变的遗传携带情况并评估疾病易感风险，但并不应用于临床指导，只是作为评估使用。公司还配套开通了MyGenome网站。 9. 嘉宝仁和 嘉宝仁和成立于2011年。公司专注于诊断领域相关试剂及耗材的研发及销售工作，致力于将新一代DNA测序技术应用于临床基因检测领域，同时为从事临床疾病研究以及生命科学领域的广大科研工作者提供新一代测序技术服务。公司总部设在北京，核心管理团队之前一直在美国默克公司妇女保健组任高管，具有近20年相关领域工作经历；核心技术带头人不仅在华大基因实际参与了国际人类基因组计划，并且拥有在美国及欧洲高科技新一代测序公司的工作经历。公司的无创产前筛查技术基于Life tech的Ion torrent测序仪。 公司已经获得中融康健的投资。 10. 华因康 2008年由入选中组部首批“千人计划”的国家海外高层次人才、国家特聘专家团队创立。自主研发了国内唯一拥有独立知识的PSTAR新一代高通量基因测序系统，实现了基因测序领域设备与生物试剂国内产业化。下设拥有深圳市华因康高通量生物技术研究院、深圳华因康基因科技有限公司、华因康基因检测中心及全国各地多家分支机构。是国内为数不多的测序设备提供商 |
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