专访丨中国CTC产业联盟理事长胡志远：CTC检测真正的春天即将到来

近年来，精准医学已成为全球关注的热点问题，特别是肿瘤的精准医疗更吸引了全社会的目光。与传统活检相比，液态活检技术凭借非侵入性方式，通过纳米技术和高通量测序技术，能过滤、捕获或富集体内肿瘤细胞的基因组信息，实现了诊断癌症和监测疾病进展，得以在临床上应用推广。

目前，液体活检有四种主要肿瘤来源的生物标志物，分别是循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体和循环RNA。其中，CTC是肿瘤转移的“种子”，被多项研究证实，其会随着血液循环到达新的器官部位，在条件合适的情况下，形成新的转移病灶，并以此实现对癌症的早期诊断、预后判断、疗效和复发监测等目的。

CTC是指从肿瘤病灶脱落并播散到血液中的肿瘤细胞。目前，越来越多的研究证实，CTC能够有效提示体内微小肿瘤的存在，并且是肿瘤转移的重要途径。不过，通常大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，只有少数能够免疫逃逸并转移着床发展成为转移灶。

CTC由澳大利亚病理学家Thomas Ashworth于1869年首次提出，他在死去的肿瘤患者的尸检中发现了循环肿瘤细胞，并且推测其对于肿瘤本身具有重要功能。后来，美国强生诊断公司开发出基于CTC 检测的“CellSearch检测系统”。2004年，CTC获得美国食品与药品管理局（FDA）批准，用于转移性乳腺癌、结肠癌与前列腺癌患者的诊断。自此，CTC技术正式推向市场，并涌现出大量有意义的相关临床研究。

相比ctDNA主要是死亡的肿瘤细胞破裂后释放出来的、片段化的基因组DNA，CTC则能提供完整基因组的活细胞。通过分离出这些细胞，研究每个细胞的基因组和蛋白表达，有助于开展相关临床精准检测工作。

如果说ctDNA是人体血液这条“河流”里搜寻到的“鱼骨头”，那么CTC就是从这条河流里捕获到的完整的“鱼”。仅通过对前者的分析，并不能确认“鱼”的存在和活性，更多获取的是已经凋亡的肿瘤细胞信息；而后者则拥有包括mRNA、基因组等更多的信息，因此CTC检测具有更丰富的临床诊疗价值，如肿瘤早期筛查、肿瘤辅助诊断、个体化用药指导、实时监测疗效、耐药性检测、肿瘤预后评估、复发转移监测等。特别在肿瘤的早期筛查，CTC与ctDNA相比，有泛癌种筛查的便捷性和假阳性低的优势。

CTC细胞非常稀有，1ml血液中大约有5*109个血细胞，而CTC的含量仅只有1~50个。如何快速识别并富集高纯度、高灵敏性、高细胞活性的CTC是临床应用的重点和难点。

目前，中科院国家纳米科学中心研发出一种以特异性识别多肽为诱饵，以纳米磁珠为载体，用外加磁场来分离并富集循环肿瘤细胞的技术TumorFisher，它能够在1ml外周血的十几亿个细胞中，准确捕获到仅为个位数的循环肿瘤细胞，并且经临床验证的灵敏度可达90%以上。

临床有效性和临床实用性是对技术进行评价的关键因素。

对转移的肿瘤患者进行预后评估是目前CTC临床应用最广泛的领域之一。CTC检测可作为影像学及临床评分体系的补充，对患者的治疗应答作出评价。比如在抗癌药物治疗一定周期后，通过CTC的检测，观察循环细胞类型和数量的改变即可预测治疗效果，避免浪费宝贵的治疗时间。

而CTC与微流控技术、单细胞组学技术相结合，对CTC进行分子分析可以反映患者肿瘤的基因信息，指导个体化用药。CTC是游离于患者血液中的肿瘤细胞，携带了肿瘤的全部基因和RNA、蛋白质，可以作为很好的分子检测样本对精准医疗和4P医学（预测性、预防性、个体性、参与性）的开展有重要价值。

具体而言，早在2010年，美国癌症联合委员会（AJCC）制定的《肿瘤分期指南》中，就将CTC列入目前国际上最为通用的肿瘤分期系统——TNM分期系统。在2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中，更进一步明确了CTC检测的临床价值，将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具，认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。

《临床肿瘤学杂志》发布前列腺癌Ⅲ期临床试验的结果，多达6000多例的临床数据明确证明CTC是远优于目前临床金标准（蛋白肿瘤标记物）的血液标记物。

不仅在肿瘤诊断、治疗和监控等临床应用上表现优异，CTC在用药指导上的最新进展引人注目。例如CTC能在免疫治疗领域中很好地担当“侦察兵”的职责。我们和临床合作者徐建明首次证明CTC上 PD-L1 高表达可预测 PD-1 药物疗效，TumorFisher 精准型CTC 检测体系不仅可以预测，而且可以有效监测免疫检查点抑制剂的疗效。

未来CTC将朝着单细胞多组学方向发展。

目前，国家纳米科学中心研究人员开发了一项新型的CTC微流控检测技术，该检测技术由多功能微流控芯片和图像处理算法两部分组成。多功能微流控芯片可以实现最小的细胞损失，高效地分离细胞和实现对于单细胞定位捕获 。此外，我们还基于专门编写的图像处理算法，对相关数据进行自动化处理，从而迅速得到精确的循环肿瘤细胞图像和数量分析结果。下游连接的单元还可实现CTC的单细胞测序。

当然，任何一项颠覆性技术的发展都需要几年甚至十几年才能进入成熟期。CTC也不可能一夜之间“火”起来。经过一阵“低谷期”，大家对CTC的临床用途逐渐认可，检测技术手段也渐趋成熟。

目前，CTC的捕获手段已达40多种，然而真正能够做到多（捕获效率高）、纯（杂细胞少）、全（不同分型、早期晚期各个阶段）、低（成本低）且自动化程度高的捕获手段却屈指可数。

特别需要指出，CTC将与免疫荧光技术、单细胞测序、细胞影像学等相结合，实现高度的学科交叉融合，为临床提供更为精准的数据。它还将与其他技术，比如人工智能、其他液体活检技术、影像学手段相结合，提供多维度更为全面的肿瘤信息。更好的科技是为了更多人的笑容，早期发现，精准治疗将是CTC技术大展身手的用武之地。