王明贵丨耐药菌时代，有哪些新武器值得期待？ --新的β内酰胺酶抑制剂合剂在治疗CRE中 ...

讲者丨王明贵（复旦大学附属华山医院）

整理丨王玉兰（佛山市禅城区中心医院）

责编丨倪明珠 /谢少清

来源丨SIFIC2020云上年会

细菌耐药问题尤其是碳青霉烯类耐药是目前全球面临的严峻公共卫生问题，是人类面对的全球性威胁之一。细菌产生耐药终将使人类失去抗菌药物的保护，回到无抗菌药物时代。正如国家医管中心付强主任所说：“如果说新冠肺炎疫情是一只黑天鹅，耐药细菌的感染对人类社会就是一只灰犀牛。”人类与耐药菌的斗争就是一个不断升级打怪的过程，我们对这只灰犀牛还是束手无策吗？目前又有什么新武器来应对这个难题？请看2020年SIFIC年会上复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵教授的最新分析《新的β内酰胺酶抑制剂合剂在治疗CRE中的作用》。

一、抗菌药物发展的现状如何？

近一个世纪以来，细菌耐药的发展远快于抗菌药的研发，新杀菌机制和作用靶点药物的研发受阻等使全球抗菌药物发展面临巨大压力，一度陷入困境，但进入21世纪以后，随着科技进步，新药研发也在加速发展中，2013年起新抗菌药物的研发已逐渐走出低谷。

新抗菌药物具体发展脉络：

1.2008-2012年只有4个新药上市，且都以针对耐药革兰氏阳性菌为主，对革兰氏阴性菌有效的药物较少。

2.2014年以来共有4个批准上市的针对革兰氏阴性菌的酶抑制剂合剂：

a.  头孢他啶阿维巴坦;

b.  头孢洛扎他唑巴坦;

c.  Meropenem-vaborbactam ;

d.  Imipenem-relebactam。

3.2018-2019年上市了3个主要针对革兰氏阴性菌的抗菌药：2019年上市的lefamulin，对红霉素耐药肺炎链球菌、肺炎支原体具抗菌活性，治疗反应快，无静脉炎发生。

二、新上市的酶抑制剂合剂

（一）头孢他啶阿维巴坦：2015年在美国上市，2019年进入我国。

1.抗菌谱特点： 

a.  主要对产KPC酶碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）尤其是CRKP有效。

b.  对头孢他啶耐药铜绿假单胞菌有一定抗菌活性（60%左右）,包括IMP-S及-R的菌株，应用前景较好。

c.  对产ESBL细菌有效但性价比不高，对非发酵细菌作用不强。

2.体外抗菌活性研究：

a. 国内数据：对肺炎克雷伯菌敏感率达93.8%，CRKP敏感率达85%。对大肠杆菌，CREC敏感率仅有28.6% (因CREC主要产金属酶而非KPC酶)。

b. 美国数据：产KPC-3肺炎克雷伯菌较产KPC-2肺炎克雷伯菌对头孢他啶阿维巴坦的MIC高一倍。

3.KPC-2是中国耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌中最常见的碳青霉烯酶：

• 2012-2016年在中国25个省65所医院共收集1801株CRE；

• 肺克中最常见的耐碳青霉烯酶为KPC-2；大肠中为NDM。

分子流行病学提示：头孢他啶阿维巴坦对>3/4(77%)的CRKP有效，对>90%)的 CREC无效。

4.药动学特征：

a.阿维巴坦与头孢他啶药动学特性相仿，具有良好的协同作用。

b.良好的组织分布，穿透性好，可穿透脑膜，对CRKP导至的中枢神经系统感染是一个较好的选择。

C.头孢他啶阿维巴坦绝大部分从肾脏排泄：

• 头孢他啶在尿液中以原型排泄，在 24小时内，尿液中可回收约80-90%的剂量，<1%通过胆道排泄。

• 阿维巴坦从肾脏清除，48小时内85-100%的药物以原形的形式从尿液中排出体外，<0.25%通过粪便排泄。

5.阿维巴坦与其他酶抑制剂比较有何优胜之处？

a.  他唑巴坦、克拉维酸、舒巴坦等老一代的酶抑制剂作用范围窄，只对ESBL有用。

b.  阿维巴坦抑酶谱广，除对ESBL有用，对克拉维酸、他唑巴坦无效的KPC-2、头孢菌素酶、OXA-48酶均有作用。

C.与目前已上市的其他治疗型抑制剂药物相比，阿维巴坦的效价高10-100倍。

6. 头孢他啶阿维巴坦对铜绿假单胞菌尤其是耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌有抗菌活性吗？

研究表明，头孢他啶阿维巴坦对61%头孢他啶非敏感（包括IMP-S及-R）的菌株敏感。

7.头孢他啶阿维巴坦有哪些临床适应症？

国内批准的适应症主要包括复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染、HAP、CAP及在治疗方案选择有限的成人患者中治疗革兰氏阴性菌（CRE）引起的感染。

8.头孢他啶/阿维巴坦(思福妥)临床如何使用？

（1）推荐给药剂量：2.5g iv drip q8h，建议静滴时间大于2h以利于延长对CRE的作用时间。

（2）肾功能减退者的给药剂量：

• 轻度肾功能损害患者无需调整给药剂量；

• 对血清肌酐清除率（CrCL）估计值≦50ML/分钟的患者，按照方案调整剂量。

  
  

  
  

  

9.头孢他啶阿维巴坦会存在诱导耐药问题吗？

研究表明对头孢他啶阿维巴坦产生耐药主要由KPC-3突变引起，导至酶抑制剂失效，而我们国内引起耐药的酶主要为KPC-2，故诱导耐药风险可能性较国外低。

（二）其他新型酶抑制剂合剂

1. 头孢洛扎他唑巴坦：对多重耐药铜绿假单胞菌具良好抗菌作用，对产ESBL肠杆菌科细菌有效，对不动杆菌无抗菌活性，美国FDA批准用于复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染。

2. 血浆半衰期为2-4h,90%以上以原型从尿中排泄。

3. Meropenem-vaborbactam:在美国上市，vaborbactam抑酶谱与阿维巴坦相似。

4. Imipenem-relebactam:Relebactam结构与阿维巴坦相似，可抑制KPC和ampC, 不能抑制金属酶，在国内做三期临床试验，2019美国FDA批准上市用于复杂性尿路感染与复杂性腹腔感染。

5. Cefapime-zidebactam: 正处于临床试验中，对VIM、IMP、NDM等金属酶均有抑制作用。

三、三种新型酶抑制剂比较

1. 抑酶谱更广，范围接近，覆盖了部分CRE及CRPA，对KPC、头孢菌素酶均有用。

2. 只有阿维巴坦对OXA-48有用。

3. 存在缺陷：三种酶抑制剂均对金属酶无效，对CRAB无效，对铜绿也仅部分有效。

四、新型抗菌药物目前国内并未有相关的药敏试剂盒，不能做药敏试验怎么办？

对策：需临床微生物室给予支持。

1.分子检测耐药基因型

• 自动化设备：费用高，不可收费。

• PCR检测：费力，收费问题有待明确。

2.采用 3‐氨基苯硼酸和 EDTA 联合酶抑制剂增强试验法:相对简便，实验室要求条件低、费用较低。

3.根据不同菌种的分子流行病学推测最常见的β-内酰胺酶（几率性错误）。

KPC-2是中国耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的最常见的碳青霉烯酶。

五、总结

近十年来上市的新抗菌药物，抗革兰阳性菌的主要以糖肽类为主，广谱抗菌新药以四环素类衍生物及喹诺酮类为主，抗革兰阴性菌的以酶抑制剂合剂为主。2014年以来，国际批准上市的四个酶抑制剂合剂对部分碳青霉烯类耐药革兰阴性菌有效。尤其是产KPC的CRE及部分铜绿假单胞菌。

图文：王小虾