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热点 | LDT加持,从MRD市场窥探癌症早筛赛道

2021-3-24 00:00| 编辑: 归去来兮| 查看: 4215| 评论: 0|来源: 3号IVD车间 | 作者:Erin

摘要: 从MRD近期的关注度,相关公司的布局,以及资本市场的认可度(诺辉健康港股上市,泛生子和燃石医学美股上市)来看,更多微量检测在癌症早筛中的应用也不过是时间的问题。


正文目录

1. 关于MRD

2. MRD的重要进展

3. MRD检测市场

3.1 商业化试剂盒(IVD模式)

3.2 实验室检测服务(LDT模式)

3.3 其他资源

4. 总结



MRD (Minimal/Measurable Residual Disease) 即微小残留病灶,是通过检测癌症患者血液或骨髓中的微量肿瘤细胞,判断癌症残留的一类检测,可以检测到尚未引起机体症状,甚至不能通过传统方法检测到的含量,常用于因此评估癌症药物临床试验终点,及判断癌症患者的预后。事实上,能够检测极微量的肿瘤细胞,也同时意味着能更早发现癌症,因此MRD并不仅仅是一类技术,而是一个应用分支,而由于癌症早筛必须从“健康人群”,即尚未出现癌症症状的人群开始跟踪,临床研究难度大,时间长,早先布局早筛市场的公司大多还在后期验证和商业化阶段。

从MRD近期的关注度,相关公司的布局,以及资本市场的认可度(诺辉健康港股上市,泛生子和燃石医学美股上市)来看,更多微量检测在癌症早筛中的应用也不过是时间的问题。



1. 关于MRD


MRD需要在众多健康细胞中发现肿瘤细胞,主要通过对患者血液或骨髓中的ctDNA进行检测。阳性代表患者在癌症治疗后仍可检测到残留病灶(复发风险增高),阴性代表预后良好,治疗后未发现癌细胞。




MRD检测最成熟也是最主要的应用是血液肿瘤,已成为NCCN临床标准实践的一部分,FDA唯一批准的MRD检测产品也仅用于血液疾病。实体肿瘤MRD的检测难度较大:实体瘤个体化差异大,对panel的设计要求高;早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少,对MRD检测灵敏度要求高。但随着很多临床试验的推进,MRD近年也在慢慢扩展到实体肿瘤(乳腺癌,肺癌,结直肠癌,前列腺癌等)中,以实验室自建方法(LDT)的方式参与临床决策。




2. MRD的重要进展


  • 2016年8月,国际骨髓瘤工作组(IMWG)发布多发性骨髓瘤中MRD的评估标准共识,规范对MRD阴性的定义。
 
  • 2016年11月,NCCN在多发性骨髓瘤的临床指南中增加了对MRD的检测。

  • 2018年3月,FDA批准了安进公司的Blincyto用于前体B细胞型ALL白血病患者(当中,处于缓解期但仍有MRD残留的患者的治疗。这是FDA首次将MRD用于法规决策。

  • 2018年8月,EMA发布了使用MRD作为替代多发性骨髓瘤临床终点指标的指导草案。「关注原文公众号并后台留言”MRD”可获取」

  • 2018年9月,FDA批准了第一个使用NGS技术的MRD检测产品ColonSEQ Assay,用于检测ALL型白血病和多发性骨髓瘤的MRD。此前基于流式细胞术或PCR的MRD检测,通常能够测量低至1 / 10,000或1 / 100,000细胞的MRD,此次获批的NGS方法能够以低于1/1百万细胞水平检测MRD,有助于指导临床决策和改善患者治疗。

  • 2020年1月,FDA定稿了MRD作为药物研发生物标记物提交临床审批的指导文件。「关注原文公众号并后台留言”MRD”可获取」

  • 2020年8月,FDA扩大了ClonoSEQ Assay的适应症范围,增加了CLL型白血病。这是FDA批准的第一个用于慢性淋巴细胞白血病的MRD检测产品。

  • 2021年3月,我国达成首个“肺癌MRD的检测和临床应用共识”。



3. MRD检测市场


MMR检测的市场按照技术种类细分为流式细胞术, PRC和NGS赛道;按照检测维度可以分为甲基化检测和突变检测;按照检测路径可以分为tumor-informed 路径和tumor agnostic路径; 按照应用场景可以分为评估治疗终点,分析治疗响应,预测癌症复发等;按照临床适应症可以分为血液肿瘤以及实体肿瘤。

国际上,MRD在北美的市场份额最大,主要由于政府机构对MRD相关研究的财政支持,恶性血液病的高发,高科技MRD检测在北美LDT及独立实验室模式下的高接受度,以及由于一些商业保险已将MRD检测纳入报销范围。亚太市场也嗅到肿瘤全病程检测带来的MRD风向,也有不少公司开始MRD检测的研发。

目前,MRD的主要玩家主要有Archer Dx, Adaptive Biotechnologies, Natera, Inivata, GRAIL, Guardant Health, Invitea, Genosity, Juno Therapeutics等,国内有燃石医学,华大基因,世和基因,臻和生物,桐树生物,吉因加等。

以下对国内外主要MRD市场玩家进行梳理和盘点,并对其中涉足ctDNA早筛领域的公司重点关注:


3.1

商业化试剂盒(IVD模式)


o   ClonoSEQ®, by Adaptive Biotech

如果google MRD产品,第一个出现的一定是ClonoSEQ Assay®, 它至今仍是FDA第一个也是唯一批准的MRD NGS检测产品,FDA批准适应症包括ALL,CLL型白血病,多发性骨髓瘤。美国医保计划Medicare和多家商业保险公司都纳入了该检测。

同时,ClonoSEQ Assay®也可以由CLIA批准的LDT形式应用于其他淋巴瘤的MRD检测。


详见https://www.clonoseq.com



o   Signatera, by Natera

很多人知道Natera可能是因为它与Archer的产品专利纠纷案。在MRD领域,Natera也是国外第一家发布商业化ctDNA MRD产品的公司,产品还获得了FDA的“突破性医疗器械”奖。

根据Natera官方公布的临床试验结果,Signatera对结直肠癌,乳腺癌,肺癌和膀胱癌的复发预测准确率高达98%:



详见https://www.natera.com



o   华大基因

2019年,华大宣布与Natera合作,在国内市场引入Signatera



o   RaDaR, by Inivata

Inivata的RaDaR™ assay是基于其先前的液体活检技术开发的,是具有内置质控和错误校正的高灵敏NGS MRD产品。RaDaR™ 由48个肿瘤特有突变组成,可对病人进行个性化检测。

公司CEO声称,Inivata还需要1-2年的时间获取临床数据,以及更多的时间拿到政府审批、医保报销额度,目前,产品仅用于合作药企的临床试验。


详见https://www.inivata.com



o   PCM, by ArcherDx/Invitae

ArcherDx的个性化癌症监测(PCM)技术旨在检测手术后早期癌症患者的MRD,也获得了FDA授予的“突破性医疗器械”称号。

ArcherDx已与阿斯利康合作进行PCM辅助诊断肺癌的临床试验,是MRD在实体肿瘤领域的重要尝试和进展。


详见https://archerdx.com




3.2

 实验室检测服务(LDT模式)


o   Reveal, by Guardant Health (关注)

建立于公司早前的panel类伴随诊断产品Guardant360带来的数据基础,Guardant Health开发了早期结直肠癌患者的MRD监测产品Guardant Reveal


该检测服务已商业化,通过同时关注基因突变和甲基化检测血液中的ctDNA,可以达到91%的灵敏度。

同样的技术也被应用在结直肠癌早筛研究中:Guardant Health公司2019年起开展了针对超过万名患者的前瞻性、多中心结直肠癌筛查研究,根据2020年AACR年会上发表的研究成果,筛查敏感性达90.3%,特异性96.6%。

Guardant Health(GH)最新市值162.04亿美元/1040亿元人民币,2018年10月上市至今两年多实现5倍涨幅。


详见https://guardanthealth.com



o   Astra, by Genosity

2020年8月,Genosity公司的MRD检测三部曲Astra testing system成为CLIA认证的LDT检测。该检测体系包含以下3个部分:

Astra Profile™, 在Illumina NovaSeq™ 6000 平台上的全外显子测序,形成个体化肿瘤分子谱;Astra One™, 第二步,基于无创液体活检的初步MRD评估;Astra Next™, 在病程中对MRD的持续监测。


详见https://www.genosity.com



o   Galleri, by GRAIL/Illumina (关注)

GRAIL是一家以“在可以被治愈时发现癌症”为愿景的创业公司,投资人包括亚马逊、比尔盖茨、腾讯等。2019年,GRAIL开发的针对乳腺癌、结直肠癌、胃癌等14个癌种的早期筛查Galleri被FDA批准为突破性设备,公司原计划发布早检产品后IPO,现已被Illumina收购。

意外的是,此次收购市场反应消极,反而迎来股价下跌。也许是考虑到资本市场对早筛研究大量投入的不安全感,GRAIL正计划将Galleri这个基于肿瘤样本的靶向甲基化检测方法转移至血液领域,用于更容易兑现的MRD监测,目前产品尚未商业化,仅对临床试验的参与者开放,包括与安进,阿斯利康,BMS合作进行的临床试验。


详见https://grail.com/galleri/



o   血默胜®Hemasalus, 世和基因

2016年底,世和基因发布血默胜®Hemasalus,一次检测血液淋巴系统肿瘤475个基因突变,覆盖全部外显子和相关内含子区域,结合全转录组测序,一次检测实现辅助分子分型和鉴别诊断,治疗靶点及预后意义判断。结合血浆ctDNA用于MRD检测,评估疗效、监测复发。



o   panel开发中,Invitae/ArcherDx

今年1月,Invitae宣布和BMS,杨森,诺华制药和Genetech合作开发NGS检测平台,用于AML MRD的标准化检测。公司称该panel将检测超过90%与AML相关的基因突变,包括CEBPA, FLT3, IDH1, 和 IDH2基因。

作为一个CAP-CLIA认证的第三方实验室,Invitae认为MRD检测的标准化是重点,检测方法缺乏标准一定程度上减慢了MRD应用的速度。公司计划使用Archer的锚定多重(AMP)PCR技术确保各地实验室的标准化,以及减少TAT时间。


o   燃石医学 (关注)

在MRD领域,燃石将ELSA甲基化检测平台与HS-UMI深度测序平台相结合,以提升MRD检测的能力;早筛方面,燃石于2016年开始研究和开发靶向游离DNA(cfDNA)甲基化在肿瘤早筛中的应用,2020年发布产品ELSA-seq,并公布其在95%的特异性设定下,肝癌、结直肠癌和肺癌的敏感性分别为90%、89%和66%


3.3

其他资源


o   CatALLyst ,by 安进

这是一个倡导MRD在ALL中检测的网站,有行业KOL的讲课视频及各种资源。

详见https://www.catallyst.com



4. 总结


如开头所说,检测微量肿瘤细胞的ctDNA技术不仅可以用于MRD来评估癌症预后,也是癌症早诊中的关键工具之一,将大大提前癌症发现的时间点,及早干预,极大增加癌症存活率。事实上海外多数早筛企业都是亏损状态,因此看好上述在MRD与早筛交叉布局的公司,通过MRD提前兑现,教育市场,推动政策。


Source: Aravanis AM, Lee M, Klausner RD. Cell. 2017; 168(4):571–574, 9.


近日LDT政策出台,各新技术都备受鼓励,作为同样给癌症预后及预测提供丰富信息的组学技术,包括代谢组学,蛋白组学,也必将与MRD联动,串联起癌症早检,精准治疗及预后的全病程管理。






References


“MRD!” 中国网医药频道 
“MRD Assessment”, Cytognos 
“Global MRD Testing Market Report 2020-2025” Research and Market 
各公司官网


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