液体活检纳入肝癌患者指南！无“痛”查癌 前景几何？
2021-3-5 11:05|
编辑: 归去来兮|
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评论: 0|来源: MIR医学仪器与试剂 | 作者：井雨
摘要: 近日，《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》（下称《指南》）对外发布。该《指南》是国内首个面向患者的肝癌防治全流程指南，旨在为患者提供从预防、诊断到治疗的全流程精准抗癌攻略。《指南》指出，早发现、早诊断、 ...
近日，《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》（下称《指南》）对外发布。该《指南》是国内首个面向患者的肝癌防治全流程指南，旨在为患者提供从预防、诊断到治疗的全流程精准抗癌攻略。《指南》指出，早发现、早诊断、早治疗是提高肝癌疗效的关键。肿瘤标志物血清甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-II）和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段。 值得注意的是，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检也被纳入《指南》肝癌早期筛查建议：ctDNA是由肿瘤释放至外周血的DNA片段，能够反映肿瘤的基因组信息，可用于早期诊断、监测疾病进展以及评估治疗效果等。近年来，基于ctDNA的液体活检在肝癌早筛中展现出重要价值。突变和甲基化的共同检测及其与蛋白生化等传统标志物的联合应用，可以获得更好的筛查效果。有报道称，ctDNA用于肝癌早期筛查的灵敏度和特异度均优于血清AFP。同时检测多个指标的新型液体活检产品，已经在肝癌的早期筛查中显示出较好的应用场景。从早期筛查到晚期癌症患者的治疗指导，近年来，液体活检凭借微创、快速、可重复取样等优点，越来越多地应用于癌症患者的管理。
液体活检是以血液等体液为标本进行取样和分析的体外诊断技术，能监测肿瘤或转移灶释放到血液中的循环肿瘤细胞(CTCs)和循环肿瘤DNA(ctDNA)等标志物。通过“捕获”这些“蛛丝马迹”，检测肿瘤及辅助治疗。目前，液体活检的生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、细胞外囊泡（EVs外泌体）、循环无细胞RNA（cfRNA）。此次《指南》引用的是由北京泛生子基因科技有限公司与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院合作完成的、基于细胞游离DNA（cfDNA）和蛋白标志物在乙肝病毒携带者前瞻性队列中进行肝癌早筛的一项研究成果。该研究对331例甲胎蛋白和B超正常的乙肝病毒携带者进行筛查，检测到24例阳性样本，并在6-8个月的追踪随访中发现了4例肝癌（均为小于3cm的早期肝癌）。由于发现早，肿瘤通过手术切除而可能获得更好的预后，而在同一随访时段对剩余307例检测阴性者的追踪中，未发现任何一例肝癌发生。在此研究队列中实现了100%的灵敏度、94%的特异性和17%的阳性预测值，明显高于先前仅通过筛查甲胎蛋白水平时获得的阳性预测值。精准医学时代，液体活检已成为肿瘤与检验领域的重要分支，正以前所未有的速度发展。为规范液体活检技术在临床检验中的应用，2018年12月，中华医学会检验医学分会与国家卫健委临床检验中心共同制定了《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》，对ctDNA早期辅助诊断价值做出肯定。《共识》指出，随着检测技术敏感度提高，目前ctDNA已可在早期肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及肺癌患者循环中被检出，提示ctDNA对于这几种恶性肿瘤具有早期辅助诊断潜能。但须注意的是，特定突变例如P53突变可在健康人群中被检出；此外，可用于早期诊断辅助ctDNA分子谱在不同癌种变异度较大且都未经过大样本临床验证，实际效能仍不明确。因此，需要探索更加特异的ctDNA分子谱并设计大规模前瞻性临床试验证实其价值，目前距离真正临床应用还有较大距离。 虽然液体活检的前景广阔，但不得不承认，整个产业仍处于科研探索与验证阶段。技术层面如何达到癌症早筛所能接收的灵敏度和特异性，是液体活检所要攻克的主要难题；如何“降噪”也是捕获血液中微弱癌症信号的主要挑战之一。此外，液体活检还面临着其他多项难题，如DNA片段太小、半衰期短、正常DNA污染，以及随着治疗效果显现肿瘤DNA比例会大幅度下降等。在“2018复旦中山液体活检临床应用高峰论坛” 上，复旦大学附属中山医院肝外科史颖弘教授曾表示，ctDNA与转移性肿瘤突变匹配度高达88%，可替代转移性的肿瘤活检，通过连续监测ctDNA可比影像学提前一年确定肿瘤复发患者，还可判断肿瘤患者是否耐药。 与传统的组织活检相比，液体活检确有诸多不可比拟的优势。第一是精准，该技术可以直接获得肿瘤基因组信息，同时用于指导后续靶向治疗；第二是全面连续，避免肿瘤异质性带来的取样局限；第三是无创无痛、重复性好，不仅降低了活检导至的不良反应，还可以多次取材；第四是多种基因联合筛查可以提高特异度和敏感度；第五是实时判断疗效，能够随肿瘤的发展态势及时调整治疗方案。不过，这并不意味着液体活检就就能替代组织活检，尤其是在筛查层面，目前，检测结果只能作为辅助诊断的指标，疾病的判断还需经过一系列相对应的辅助检查，最终确诊仍依靠病理。多位业内专家表示，临床中液体活检还没有形成“金标准”，因此还不能完全代替组织活检。癌症的发生是一种极为复杂且动态发展的过程，大部分恶性肿瘤均在中晚期才被发现。因此，想从血液中捕获到癌症早期的蛛丝马迹，就如同在浩瀚的宇宙中探测到来自外太空的微弱信号一样困难。未来，随着分子生物学技术的更新迭代，检测的灵敏度与特异性不断提高，液体活检定会在肿瘤的早期筛查诊断、疗效与预后评价、肿瘤异质性与抗药性检测等方面发挥价值，成为对抗击肿瘤的一大"利器"。 |
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