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连续血糖监测CGM初探——“隐秘而伟大”未来可期

2021-2-1 00:00| 编辑: 小桔灯网| 查看: 7667| 评论: 0|来源: 智银资本

摘要: 1、中国糖尿病人数发病人数世界第一，糖尿病带来巨大社会经济负担；2、连续血糖监测是最新的糖尿病管理方式，获多项临床指南推荐；3、CGM行业技术壁垒高（传感器、校准算法、酶固定技术），监管 ...

作者 | 智银资本

导读

1、中国糖尿病人数发病人数世界第一，糖尿病带来巨大社会经济负担；

2、连续血糖监测是最新的糖尿病管理方式，获多项临床指南推荐；

3、CGM行业技术壁垒高（传感器、校准算法、酶固定技术），监管准入难度大，龙头优势明显；

4、慢病管理逆人性，人工胰腺是糖尿病管理的终极办法，而CGM是人工胰腺的基础，未来发展的方向除了新一代的传感技术，更需要有高性比价的产品来提高产品渗透率。

一、中国糖尿病发病人数世界第一

根据 IDF 的统计，中国糖尿病患者人数排名第一，总人数约为1.164亿人；第二为印度，约有7700万糖尿病患者；第三为美国，有3100万糖尿病患者。中国同时也是老年糖尿病人数最多的国家，目前中国65岁以上的糖尿病患者已经达到3550万，预计到2030年将会增加到5430万，到2045年更是可能会增长到7810万。

图1：2019世界各地区糖尿病患病人数及增长率（20-79岁）

资料来源：IDF全球糖尿病地图

在糖尿病相关医疗支出中美国最高，大约为2946亿美元，中国位居第二，大约为1090亿美元。糖尿病带来的社会经济负担是巨大的。高收入国家相比中等收入国家，糖尿病相关健康支出更高，而低收入国家糖尿病相关健康支出非常低。相比美国来说，中国的糖尿病患者最多，但是花费在糖尿病中的医疗支出还不够多，人均糖尿病花费就更低了，建议做好糖尿病的预防，对糖尿病前期人群给予更多关注，来应对糖尿病大流行的趋势。

图2:成年（20-79岁）糖尿病患者医疗相关支出前10名国家或地区（2019年）

资料来源：IDF全球糖尿病地图

二、连续血糖监测——能够监测到自我血糖监测的“监控盲区”

血糖监测有多种方式，包括了“点”(自我监测空腹、餐后2小时等各时点的血糖)、“线”(连续血糖监测，CGMS)以及“面”(检测糖化血红蛋白，HbA1c)、糖化白蛋白(GA)等不同的监测方法。患者对于自身血糖的监测应该同时兼顾“点、线、面”，仅通过其中的一种或两种方式，很难完整、全面地掌握自身的血糖水平。指血监测又叫毛细血管血糖监测或末梢血糖监测，是目前临床最为常用的血糖监测方法之一，但每次采血测得的数值只能反映即刻的血糖值，由于采血的频率有限，因此可能遗漏两次测量之间血糖或高或低的状态。因此，单独使用指血监测数据可能会导至不当的治疗决策，例如在实际血糖水平下降时给予胰岛素治疗等。此外，评估长期血糖控制状况的经典血糖指标HbA1c、GA等也存在一定局限性——其无法反映血糖波动情况，不能及时反映血糖水平的快速变化，不能以此为依据来及时调整治疗方案。

图3:CGM 系统能够监测到 SMBG 的“监控盲区”

资料来源：美敦力

目前CGM主要适用的患者类型包括：1型糖尿病、妊娠糖尿病、血糖波动大或易发生低血糖的2型糖尿病、强化胰岛素治疗的2型糖尿病、围术期患者。经济条件较好的2型糖尿病患者若长期应用CGM，仍可带来很好的血糖控制，也有助于患者更好地了解自己的血糖情况。所以，国际上也更加推荐CGM这种血糖监测方式。

表1:指血监测与动态血糖监测比较

项目	指血监测	动态血糖监测
机制和性能	通过一次性试纸检测血糖值；部分血糖仪具有数据存储能力，可通过管理软件将血糖信息输入电脑	通过植入皮下感应器24小时连续监测葡萄糖水平，血糖记录器中的数据可通过信息提取器下载至电脑，分析软件定性定量描述患者的血糖状况
数据特点	如“快照”一般即时反应某点血糖；糖尿病管理方案的制定基于分散的数据，这些数据可以部分反映患者血糖随饮食、药物、运动等变化；血糖仪导出的记录可以回顾性描述血糖谱，血糖谱可以由少数血糖值组成	如“电影”一般连续显示血糖变化情况；连续反映患者血糖随着饮食、药物、运动等事件的变化，反映血糖变化趋势的数据（入变化的速率和方向），可以帮助患者了解血糖变化的整体确实和提提华特征
测量方法	测定血中葡萄糖水平，用采血针和试纸去取血，一般采用手指血，也可以使用其他部位	测定皮下组织间液反映葡萄糖浓度的电信号，然后转化为血糖值，感应器多埋植于腹部或手臂等其他部位

资料来源：智银资本

三、CGM核心技术分析

CGM（Continuous Glucose Monitoring）——连续血糖监测，是指通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而间接反映血糖水平的监测技术，可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势，发现不易被传统监测方法所探测的隐匿性高血糖和低血糖。

CGM通常采用酶电极技术，通过监测葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧化反应产生的电信号来测量葡萄糖浓度，整个系统包含传感器、发射器、接收器三大组成部分，其中传感器是CGM系统壁垒最高、最核心的部件，直接决定CGM系统测量结果的准确性。目前市售CGM系统普遍采用酶电极技术，通过监测葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧化反应产生的电信号来测量葡萄糖浓度。

根据电子由酶的反应活性位点(辅酶FAD)到电极的传递的方式，葡萄糖氧化酶的电化学传感器主要经历了从第一代到第三代的三个发展阶段，具体原理如下图所示。

图4:CGM三代技术示意图

资料来源:智银资本

图5:CGM三代核心传感器技术示意图

资料来源:智银资本

表2:CGM三代技术比较

	第一代技术	第二代技术	第三代技术
原理	通过检测葡萄糖氧化酶催化下组织液内葡萄糖氧化反应生成H2O2的量来确定葡萄糖浓度	通过一条骨架长的、柔软的、亲水的高分子长链，中间紧密排列着共价连接的锇络合物作为电子中继节点，能够将葡萄糖氧化酶与电极表面连接起来，通过一系列氧化还原反应实现电子的传递	使用纳米材料作为电子传递中介，不借助氧化还原反应，直接实现电子由辅酶FAD到电极的高效传输
传感器技术	金属电极、选择性内膜层、酶层、传质限制层及半透外膜层	锇络合物替代氧气作为电子传递剂通过一系列Os3+/Os2+的氧化还原反应实现电子的传递	纳米材料作为电子传递中介
优点	主流技术，发展成熟，工程化程度容易	解决了人组织间液内氧匮乏；传感器的设计不需要再使用葡萄糖传质限制层，降低了成本；不需要如同第一代传感器一样采用铂电极，大幅降低了传感器的成本	解决第一代传感器氧匮乏的问题；选择性更高，抗干扰能力提升；降低成本；选择上不需要使用成本较高的铂电极，使用成本较低的碳电极便可以满足要求
缺点	存在氧匮乏以及双氧水氧化性较强的问题，其灵敏度与准确性均受到一定限制	人工电子受体多为水溶性、易流失；工程化程度难	GOx 的反应活性位点埋藏较深，实现其与电极之间的直接电子传递较难，可能影响到酶的空间结构及活性
代表公司	德康、美敦力	雅培	未有代表性熟产品上市

资料来源:智银资本

四、CGM应用场景及市场空间测算

在CGM领域中，医疗技术巨头雅培和Dexcom两家公司的CGM系统是目前市场上FDA批准的极少需要校准的高精度CGM。德康的数据看，德康在2019年实现销售收入14.76 亿美元，德康的收入大部分就是CGM产品，较 2018 年 10.31 亿美元年收入增长了 43%。另外一家 CGM生产商雅培，其产品瞬感2019 年在全球实现了近 17 亿美元的收入，较 2018 年增长 70%，当然德康和雅培的收入主要是欧美市场贡献的，国内的CGM市场规模目前还较小。

根据IDF(International Diabetes Federation，国际糖尿病联盟)的统计数据， 2019年我国20-79岁的患者数量已达到1.16亿人，占全球患者的25.1%，为全球糖尿病第一大国。根据IDF的预测，到2030/2045年，我国糖尿病患者将达到1.41亿/1.47 亿人，分别占全球患者数的24.3%/21.0%，患者数量持续为全球第一。我国共有1312 万人有必要使用连续血糖监测产品，庞大的患者基数将支撑广阔的市场空间。

图6:2019年中国糖尿病患者流

资料来源：IDF、《中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版)》、广发证券发展研究中心

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