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无创、无创plus有什么区别?技术简介

2020-11-1 18:55| 编辑: 小桔灯网| 查看: 16220| 评论: 0|来源: 章博讲遗传

摘要: NIPT,non invasive prenatal test,也叫NIPS,中文简称无创DNA检查或者无创产前筛查。是一种通过抽取孕妇的外周血,就能检测胎儿是否患有染色体数目异常的技术。无创普通版查21、18、13,三对染色体;无创plus除了21 ...

NIPT,non invasive prenatal test,也叫NIPS,中文简称无创DNA检查或者无创产前筛查。是一种通过抽取孕妇的外周血,就能检测胎儿是否患有染色体数目异常的技术。无创普通版查21、18、13,三对染色体;无创plus除了21、18、13以外,还能额外检查一些染色体数目异常和片段异常的疾病。


对一个普通人来说,假定21号染色体来源的DNA在所有染色体来源的DNA中占3%。当发生了21三体的时候,21号染色体从两条变成了三条,这个时候,21号来源的DNA在整个染色体DNA中的比例就涨了一半,升高到了接近4.5%。同样,如果我们测量得到一个人总DNA中21号染色体来源的比例占到6%,此时我们就可以推测这个人可能有4条21号染色体。


在孕妇的外周血中,占主要比例的自然是孕妇来源的DNA,但其中也包含小比例的胎儿来源的DNA。假如胎儿的DNA成分为10%,这个时候21号染色体占所有染色体DNA的比例依旧是3%,不过其中2.7%是妈妈贡献的,0.3%是宝宝提供的。当胎儿发生了21三体的时候,21号染色体来源的DNA占总DNA的比例就从3%变成了0.9x0.03+0.1x(0.03+0.015)=0.027+0.0045=0.0315,也就是3.15%(或者:3%+0.3%÷2=3.15%)。同理,如果我们算出来一个胎儿DNA浓度占10%的孕妇,21号染色体DNA占比变成了2.85%,我们就可以推测这个胎儿发生了21单体。


以上就是NIPT技术的理论基础。由于每个人的染色体长度不完全一样,碱基GC含量,序列结构也不完全相同,所以测量得到其中某条染色体所占的比例也不那么固定。经过实验证实,除了21、18、13这三条染色体的数目异常用这个方法检测准确率相对比较高以外,其他染色体数目异常用这个方法检测的准确度都差一些。至于更小片段的染色体缺失、重复,因为片段更小,计算DNA占比的时候所能采集到的样本量更低,所以测量得到的DNA所占比例的数据波动就更大、更加测不准了。


为了解决无创普通版测不全、测不准的问题,后面又发展出来了NIPT plus,也就是无创升级版、或者叫无创+技术。


NIPT plus可以从多个方面来提高NIPT的准确性问题,举两个我听得懂的方法(有些生信、算法什么的理论实在理解无力)。一个是加大数据量,这个很好理解,抽样调查的样本越多,调查的可靠性就越高。另一个就是提高胎儿DNA的浓度:假如胎儿DNA占总DNA的比例升高到20%,那么发生胎儿21三体时候,21号染色体来源DNA所占的比例就从3%变成了3.5%,比起先前10%的胎儿比例时3.15%的比例变化大得多,区分起来也容易得多。


所以NIPT plus有几个好处,第一,原本的21、18、13三体检测起来更容易,也更加准确了;第二,原本查不准的嵌合体异常、其他染色体数目异常、小片段缺失、重复异常等也都能检查了。

当然,具体到每一种疾病,准确率的差异还是蛮大的,这里面还有很多其他因素在起作用。但起码比以前好太多了,要知道,小片段异常(CNV)的疾病通常外观变化不明显,在产前一般查不到,甚至出生后早期也看不出来,很多要等到小孩发育到一定程度发现小孩智力有问题之类情况时,我们才会去检查小片段的缺失、重复,才能确诊。


接下来,再讲讲无创为什么只能是筛查技术,不能替代羊穿作为诊断技术。一方面,无创DNA检测的是妈妈和宝宝的DNA混合物,虽然浓缩和分离有助于提高胎儿DNA的浓度,但占大头的始终是妈妈来源的DNA,当妈妈本人因为各种先天或后天的情况导至DNA波动时,都会影响结果的可靠性。

另一方面,无创DNA的胎儿部分其实不是胎儿,而是来源于胎盘;胎盘其实并不一定跟胎儿一样,这个是现有无创DNA或者无创类检测技术的硬伤,很难解决。如果要最后确诊还是得依赖穿刺。也许日后胎儿来源细胞分离捕获技术的提高,才能真正解决无创性产前诊断技术的瓶颈。


最后,再说说什么情况下,宝宝会发生染色体异常呢?什么情况下有必要做无创或者plus的检查呢?

拿手机来举例吧,基本上都是买来就能用,很少有坏的,但是也是有倒霉的人,一拆封就发现居然开不了机!精子和卵子也一样,数量这么多,难保会有那么几个质量不好的,如果正好碰上了,胎儿就异常了。所以,我们会建议每一个准妈妈都进行产前筛查,因为是否发生存粹就是个概率问题,没法猜。


胎儿会发生什么样的染色体异常呢?1号、2号、3号,每一条,直到21、22号、23号都有可能,整条染色体会异常,部分染色体也会异常。所以最好是全面检查。


如前所述,重要的事情再重复一遍。因为无创检测的胎儿DNA来自于胎盘,而胎盘有时候跟胎儿本身的DNA不一样;还有些时候妈妈本身存在一些DNA上的变异。所以在这些情况下,无创也会出现和胎儿本身不一样的结果,也就是通俗意义上的出错了。因此呢,无创依旧只能算是筛查技术,而不是诊断技术,羊穿才是最准确的。


对于生信技术属于我还是初学者,所以有说得不对的地方,还请海涵。

2019年3月26日,写于女儿的培训班隔壁。


这篇是去年春天写的文章,一直没有挂网。因为当时的NIPT plus的市场有点复杂。有些产品号称能查几十种、甚至100种疾病,不是说一定不行,只不过有些CNV疾病的检测准确率实在是低得有点伤心,做检验做得跟王婆卖瓜似的玩文字游戏实在不合适,毕竟误解的后果是活生生的人命和一家人一生的幸福。很担心推荐NIPT plus会引起一些人的误解,以为列个清单号称都检测就真能检测了,耽搁了必要的检查。又一年半过去了,现在各单位的数据有了更多的积累,在尹爱华主任和刘维强主任及一众小伙伴们的努力下,NIPT plus的团体标准征求意见稿终于发布了。严格照着规范做的话,起码对于范围内的10种疾病的无创产前筛查,还是应该有30%以上的准确率的。(不打广告,不搞一晚一度电、99%准确率这种文字游戏)


医学之路如履薄冰、如临深渊,容不得夸张,只能脚踏实地、慢慢积累、悉心耕耘。也希望普罗大众能够正确认识现代医学的局限性和不确定性,少一点百度、多一分理解。谢谢!

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