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Nature Medicine | 与组织活检相比,ctDNA液体活检可提高癌症患者入组效率

2020-10-10| 编辑: 班木芙兰| 查看: 340| 评论: 0|来源: 测序中国

摘要: 随着精准肿瘤学的进步,对新型靶向药物、药物使用以及临床试验等研究的加速,使得我们对癌症及其治疗的了解越来越深入,这有助于提高诊治效益,改善预后。但目前只有少数癌症患者能够从基因组匹配的靶向治疗中受益, ...

随着精准肿瘤学的进步,对新型靶向药物、药物使用以及临床试验等研究的加速,使得我们对癌症及其治疗的了解越来越深入,这有助于提高诊治效益,改善预后。但目前只有少数癌症患者能够从基因组匹配的靶向治疗中受益,许多靶基因仅存在于一小部分患者中,这意味着每项临床研究必须筛选成百上千的患者。传统的患者入组方式存在筛选期长、入组人群、组织活检等限制,导至患者的入组率较低。

近日,发表在Nature Medicine上的一项针对多种胃肠道癌症的最新研究结果显示,基于ctDNA基因分型可显著缩短筛选患者入组临床试验的时间(11天 vs 33天),提高了试验入组率(9.5% vs 4.1%)。除加速癌症患者入组临床试验外,ctDNA基因分型还可发现大量临床相关基因突变。该研究揭示了ctDNA基因分型可作为加速精准医学创新的重要工具及提高个别患者的治疗效益。

文章发表在Nature Medicine

为了评估ctDNA基因分型的效用,在这项新研究中,日本国立癌症研究中心东病院的研究团队比较了ctDNA基因分型与组织活检对中晚期胃肠道癌症患者的临床试验入组情况。该研究团队分为两项大型试验,一项名为SCRUM-Japan GOZILA的试验使用Guardant360液体活检来识别患者,另一项GI-SCREEN试验则使用组织基因分型。

研究发现,与组织基因分型相比,ctDNA基因分型显著缩短了患者筛选时间(11天 vs 33天),提高了试验入组率(9.5% vs 4.1%),且没有损害治疗功效。该研究还描述了约2,000名晚期胃肠道癌症患者的ctDNA图谱的克隆结构,加强了许多可靶向致癌驱动因素的相关性,并强调了多种新的驱动因素可作为临床开发的候选药物。

文章共同第一作者、日本国立癌症研究中心东病院Yoshiaki Nakamura表示:“研究数据表明,与使用组织活检的临床试验相比,基于Guardant360的ctDNA检测进行基因组谱分析具有缩短周转时间和改善患者入组率的优势,且不影响试验效果。”

该研究以GI-SCREEN为基础,GI-SCREEN是日本国家胃肠道癌症生物标志物筛选项目。GI-SCREEN试验入组患者在全身治疗之前或治疗期间接受组织DNA测序,以参加匹配的治疗试验,但对组织样本的需求会减慢筛选时间。基于这一研究方法,研究团队在GOZILA试验中改用Guardant360检测ctDNA来筛选符合该试验条件的患者。

2015年2月~2019年4月,GI-SCREEN招募了5743例晚期胃肠道癌症患者。2018年1月~2019年8月,GOZILA招募了1787例患者。数据显示,ctDNA基因分型使得招募患者的相对比例增加了132%,入组率提高了98%。其中,GI- SCREEN每月平均招募4.1名患者,液体活检试验组招募8.1名患者。此外,ctDNA基因分型还可将患者从接受研究入选筛查到参加临床试验的时间从中位数5.9个月减少到中位数1个月,缩短了83%。同时,从样本收集到试验入组的中位时间从20.2个月降至1.1个月。(图1)

图1.基于组织和ctDNA基因分型的测序成功率。(左)两个基因型研究的周转时间。(右)

为了评估ctDNA基因分型是否能准确识别出合格患者,研究人员比较了两种检测方法筛选出患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。组织筛选患者与ctDNA筛选患者表现出相似的ORR(20.0 vs 16.7%;图2)和PFS(中位,2.4 vs 2.8个月;图2)。综上所述,ctDNA基因分型可缩短患者筛选时间并增加试验入组人数,且不会影响试验结果。

图2. ctDNA基因分型与组织基因分型筛选患者的客观缓解率(ORR,左图)和无进展生存期(PFS,右图)。

随后,研究人员评估了ctDNA基因分型筛选患者的基因组概况,包括结直肠癌(CRC)、胃食管腺癌(GEA)、食道鳞状细胞癌(ESCC)、胰腺导管腺癌(PDAC)和胆管癌(CCA)患者。总体而言,研究团队在91.4%(1438 / 1573)的患者中检出了ctDNA,ESCC和CRC显示出最高的ctDNA检测率,分别为99.1%(107/108)和96.0%(628/654),而PDAC和GEA最低,分别为83.4%(304/363)和85.8%(223/260)(图3)。

图3.在五种主要胃肠道癌症中,具有不同类型的ctDNA基因组改变的患者百分比。

Guardant360检测可分析74个基因,基于此,研究团队分析了该研究发现的遗传改变。结果显示,在入组患者中能够识别出多种基因突变,尤其是KRASNRASBRAFPIK3CA中的突变。此外,研究还确定了ERBB2FGFR1-2MET扩增、FGFR2-3ALKNTRK1RET融合以及微卫星不稳定性。

对于ctDNA基因分型试验组中232位同时具有ctDNA和组织基因分型数据的CRC患者,两种检测方法结果在总体上高度一致。ctDNA基因分型可揭示临床相关的较高频率的基因突变。

该研究数据表明液体活检可作为临床研究中的重要工具,通过缩短筛选时间加快试验入组,且不会牺牲患者识别质量或以生物标志物为靶标的药物的疗效。此外,该研究补充了在晚期癌症患者个性化治疗护理中常规使用ctDNA检测的其他研究,并且有可能极大地促进精准医学创新的发展。

参考资料:

1.Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1063-5

2.Guardant Health Liquid Biopsy Test Improves Gastrointestinal Cancer Clinical Trial Enrollment

https://www.genomeweb.com/cancer/guardant-health-liquid-biopsy-test-improves-gastrointestinal-cancer-clinical-trial-enrollment#.X3_BWp2wOM8

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