多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识

2020-9-30 10:18| 编辑: 归去来兮| 查看: 2787| 评论: 0|来源: 协和医学杂志

摘要: 欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会华人抗菌药物敏感性试验委员会中国医药教育协会感染疾病专业委员会作者：杨启文1，马筱玲2，胡付品3，张菁3，孙同文4，陈佰义5，徐英春1，刘又宁6单位：1中国医学科学院北京协 ...

欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会华人抗菌药物敏感性试验委员会
中国医药教育协会感染疾病专业委员会

作者：杨启文1，马筱玲2，胡付品3，张菁3，孙同文4，陈佰义5，徐英春1，刘又宁6

单位：1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院检验科，2中国科学技术大学附属第一医院检验科，3复旦大学附属华山医院抗生素研究所，4郑州大学第一附属医院综合ICU，5中国医科大学附属第一医院感染病科，6中国人民解放军总医院第一医学中心呼吸内科

基金项目：国家重点研发计划“生物安全关键技术研发”重点专项（2018YFC1200100，2018YFC1200105）；科技部“重大新药创制”科技重大专项资助项目(2017ZX09304005)

多黏菌素（polymyxin）最早于1947年在多黏芽孢杆菌二次代谢产物中提取获得，是一种具有抗菌活性的多肽。该药于1959年用于临床治疗革兰阴性杆菌（GNB）感染，由于具有一定肾毒性，同时各类新的抗菌药物不断研制，其逐渐退出临床使用。

20世纪以来，由于抗菌药物的大量不合理使用，细菌耐药率逐年升高，已成为威胁人类健康的社会问题，尤其是碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（ CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（ CRAB）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）等，此类菌株对常见抗菌药物耐药性高，可选治疗药物极为有限，多黏菌素作为重要选择再次应用于临床一线。国内外指南均推荐多黏菌素作为碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（ CRO）感染的重要治疗药物。

目前多黏菌素的药物敏感性试验方法和结果解读存在诸多争议，肉汤微量稀释法是药物敏感性检测的金标准，但此检测方法难以广泛在常规医疗机构中开展。2020年美国临床和实验室标准协会（CLSI）变更了多黏菌素临床折点，取消了多黏菌素敏感性折点［1］，增加新备注信息，仅报告中介（I≤2 mg/L）与耐药（R≥4 mg/L）。而欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）则建议采用敏感（S≤2 mg/L）、R＞2 mg/L作为临床折点［2］。

美国抗菌药物敏感性试验委员会（USCAST)建议采用S≤2 mg/L、R≥4 mg/L为临床折点［3］。国际药物敏感性试验折点的不统一给国内临床一线人员带来极大困扰。因此，如何精准开展多黏菌素药物敏感试验，规范其报告解读是当前国内抗菌药物应用和抗感染领域亟待解决的问题。本共识联合国内临床微生物学、临床药理学和临床感染病学的众多专家，对多黏菌素药物敏感性试验方法及结果进行解读，并提出相应建议。

1 术语

1.1 药物敏感性试验相关术语

1.1.1 多黏菌素：多黏菌素B和黏菌素（多黏菌素E）的统称。多黏菌素属多肽类抗生素，临床主要包括多黏菌素B硫酸盐(polymixin B)、硫酸黏菌素（colistin sulfate）和黏菌素甲磺酸盐（CMS）。多黏菌素B硫酸盐和硫酸黏菌素以活性形式直接进入血液循环发挥抗菌效果;CMS为前体药物，进入人体后转化为活性成分黏菌素而发挥作用。

1.1.2 黏菌素琼脂试验( CAT)：将一定浓度的黏菌素溶液与MH琼脂混合，用于测定细菌对黏菌素的敏感性。

1.1.3 黏菌素肉汤纸片洗脱(CBDE)试验：将不同数量的黏菌素药物敏感性试验纸片加入至10 mL的阳离子调节MH肉汤中，获得含不同浓度黏菌素的肉汤，用于测定细菌对黏菌素的敏感性。

1.1.4 基本一致率（ EA）：被评估方法检测最低抑菌浓度（ MIC）与肉汤微量稀释法MIC值相差±1个稀释度的菌株百分比。

1.1.5 分类一致率( CA）：按照药物敏感性折点标准，敏感、中介、耐药一致的菌株百分比。

1.1.6 小误差（ mE）：菌株在同一折点判断标准下，被评估方法将中介判定为敏感或耐药。

1.1.7 重大误差（ME）：菌株在同一折点判断标准下，被评估方法将敏感判定为耐药（假耐药，分母是参考方法检测出的敏感菌株数）。

1.1.8 非常重大误差（VME）：菌株在同一折点判断标准下，被评估方法将耐药判定为敏感（假敏感，分母是参考方法检测出的耐药菌株数）。

1.2 药代动力学/药效学相关术语

1.2.1 稳态时24 h内药物的浓度-时间曲线下面积（AUCss,24 h）：药物多次给药达稳态时，在0～24 h内的浓度-时间曲线下面积，是药物进入血液循环的总量，反映药物在体内的暴露情况。

1.2.2 群体药代动力学（ PPK）：将经典的药代动力学模型与群体统计学模型（PSM）结合，研究药物代谢动力学特性中存在的变异性，并分析药物在人体内代谢过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布及其影响因素。

1.2.3 药代动力学/药效学（ PK/PD）：在抗菌药物研究中，将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量/浓度及特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。

1.2.4 MIC：测量抗菌药物抗菌活性大小的指标，即在体外培养细菌18～24 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

1.2.5 PK/PD指数：抗菌药物一般分为浓度依赖性（concentration-dependent）药物和时间依赖性（time-dependent）药物两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关，浓度越高，杀菌效果越强，主要的PK/PD指数为fCmax/MIC、fAUC/MIC。时间依赖性抗菌药物的游离药物浓度在对病原菌的MIC的4～8倍内，杀菌效果与药物浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关，主要的PK/PD指数为fT＞MIC%，此类药物中某些抗菌药无抗生素后效应（PAE）或较短，如果PAE较长，则主要PK/PD指数为fAUC/MIC。必须指出的是，PK/PD分类并非绝对或固定不变。

1.2.6 PK/PD靶值：获得抑菌或杀菌效果所需PK/PD指数达到的目标值。

1.2.7 达标概率（PTA）：指MIC取特定水平时PK/PD指数达到靶值的概率，一般取90%以上。

1.2.8 PK/PD界值：计算PTA≥90%时MIC范围的最高值，将此作为抗菌药物的PK/PD界值。该界值与MIC50和MIC90比较，评价抗菌药物的敏感性。

1.2.9 累积响应百分率（CFR）：按照MIC离散分布产生随机数，统计PK/PD指数超过靶值个数占总体的百分比，从而获得抗菌药物对各细菌PK/PD靶值的累积响应百分比。

1.2.10 蒙特卡洛模拟（ MCS）：考察PK/PD指数在大量人群中分布规律的统计试验方法。根据PK/PD参数的分布特征进行随机抽样，然后将随机数值代入公式计算PK/PD指数，获知其分布规律，得到PK/PD指数达到PK/PD靶值的概率。

2 多黏菌素药物敏感性试验方法

美国CLSI和EUCAST均推荐肉汤微量稀释法测定细菌对多黏菌素的敏感性。2020年美国CLSI同时新增推荐CAT和CBDE试验测定肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌对黏菌素的敏感性。其他药物敏感性试验方法包括纸片扩散法、E-test和自动化药物敏感性试验系统均不推荐用于测定细菌对多黏菌素的敏感性，最主要的原因是由于多黏菌素分子量较大、不易扩散，导至上述方法检测多黏菌素的敏感性时VME发生率较高，即将参考方法测定为耐药的结果判定为敏感，从而导至临床治疗失败。已发表的研究显示，除肉汤微量稀释法外，其他药物敏感性试验检测整体肠杆菌目菌（不分菌属）的VME为0～36%，检测鲍曼不动杆菌的VME为0～41.4%［4-12］（表1）。

表 1 多黏菌素不同药物敏感性试验方法的性能评价

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