CRISPR专利战风云再起，最新裁决张锋成最大赢家，为获诺奖再添筹码
2020-9-17 00:00|
编辑: 归去来兮|
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摘要: CRISPR基因编辑技术，自2012年诞生以来短短数年时间，已成为近年来生命科学领域最耀眼、最受关注的技术，也一直被视为诺贝尔奖的有力竞争者。然而，自CRISPR技术诞生以来就伴随着专利争议。
CRISPR基因编辑技术，自2012年诞生以来短短数年时间，已成为近年来生命科学领域最耀眼、最受关注的技术，也一直被视为诺贝尔奖的有力竞争者。然而，自CRISPR技术诞生以来就伴随着专利争议。赢得CRISPR专利，不但意味着数不清财富，更可能会带来至高无上的荣誉——诺贝尔奖。因此，CRISPR专利战旷日持久地进行着。
9月10日，专利审判和上诉委员会（PTAB）裁定，Broad 研究所张锋团队在其已获准的专利中拥有将CRISPR系统用于真核细胞的“优先权”，该专利涵盖了在实验室培养的人类或直接在人体内的应用。由于CRISPR基因编辑在疾病治疗和基因改造方面极具前景的应用价值，在真核细胞（包括人类细胞）中的专利显然是含金量最高的。专利审判和上诉委员会（PTAB）这一最新裁定，给CRISPR三巨头中詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）所代表的CVC团队的专利发展蒙上阴影。但该裁定同时肯定了CVC团队是CRISPR基因编辑技术的关键发明者。这意味着，CRISPR的专利战还将持续下去。2012年8月，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）率先发表论文，证实细菌来源的CRISPR系统可以切割目的DNA，用于基因编辑。7个月后的2013年2月，张锋发表论文，成功改造CRISPR系统，实现了在哺乳动物细胞（包括人类细胞）中的基因组编辑。
因为CVC团队最初的论文中并未提及CRISPR系统可用于真核细胞，美国专利商标局于2014年授予了张锋团队CRISPR系统应用于真核细胞的专利。2016年CVC团队向美国联邦法院提起上诉，但被法院驳回。此后CVC团队继续申诉，专利审判和上诉委员会（PTAB）再次介入，PTAB将谁先在真核细胞中成功证明CRISPR有效作为关键证据，因此给予了张锋团队优先权。长久以来，许多关注CRISPR专利战的人都希望张锋团队和CVC团队能够达成和解，但事实上这几乎不可能。因为目前来看，几乎所有的CRISPR领域的突破都来自张锋为代表的Broad研究所的支持，如果CVC团队获胜，张锋团队最差也是与其共享CRISPR在真核细胞中应用的专利，但如果CVC团队失败，他们几乎就没有什么有价值的专利了。2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。2013年2月15日，张锋在 Science 杂志发表了，首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞。自此，近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生，杜德娜、卡彭蒂耶、张锋三人，也被人们称为CRISPR三巨头。三巨头在CRISPR基因编辑领域接连取得重要进展，发表了大量重磅论文。由于CRISPR基因编辑技术在疾病治疗、疾病检测、遗传育种等领域有着巨大优势和前景，三巨头分别成立公司，开始CRISPR基因编辑的商业化应用。张锋率先创建了Editas Medicine公司，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创建了Intellia Therapeutics公司，埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）创立了CRISPR Therapeutics公司，这三家公司均已上市。如今三家公司均在CRISPR基因编辑治疗遗传病领域取得了许多突破，张锋的Editas Medicine已开始基因编辑治疗先天性黑蒙症10型的临床试验。卡彭蒂耶的CRISPR Therapeutics公司，在CRISPR基因编辑治疗β地中海贫血和镰状细胞病这两种罕见遗传病的临床试验中也取得了非常好的效果。2003年，西班牙微生物学家弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）给Nature杂志投了个论文，惨遭拒稿。后来这篇论文又相继投递给了《美国科学院院刊》《分子微生物学》以及《核酸研究》等一系列期刊，但也都遭到了冷落。莫伊卡在论文中指出，细菌和古菌当中广泛存在一种免疫机制，可以记住之前感染过它们的病毒的基因特征，从而展开针对性的防御，大有“同一个招式不能对圣斗士用两次”的意思。在当时人们的观念中，这些单细胞的细菌、古菌何德何能有这种厉害的免疫系统？
直到2005年，莫伊卡的研究成果才被个比较一般的学术期刊《分子演化杂志》所接收。从此以后，一个新的术语开始进入了人们的视野——“规律成簇间隔短回文重复”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），简称CRISPR。弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica），成为CRISPR系统的第一个发现者。在随后五六年里，CRISPR犹如一个吸引无数玩家参与的拼图游戏，一块又一块的拼图碎片被世界各地的玩家拼接到位。终于在2011年，属于CRISPR的最后一块关键碎片被埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）拼了上去。她的论文昭示了CRISPR作为基因编辑工具的实力，或许近在眼前了。
不久之后，埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）在美国微生物学学会上，遇到了詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna），令人一见如故，开始合作。仅仅一年之后，她们发现并证实来自化脓链球菌的spCas9蛋白的CRISPR系统，最适合做基因编辑工具，并用它成功编辑了大肠杆菌基因。CRISPR进军基因编辑领域的第一枪，就此漂亮打响。
此时，一位来自麻省理工学院的年仅30岁的华人科学家敏锐地意识到了CRISPR的光辉前景，他的名字，叫做张锋。
张锋的科研生涯可谓开挂，在哈佛大学读本科期间，师从于国际著名显微成像大牛，差一点拿诺贝尔奖的大神庄小威。读博时，师从国际著名神经学技术大牛卡尔·戴塞尔罗斯，卡尔正是光遗传学的开创者，而光遗传学拿诺贝尔奖只是时间问题。卡彭蒂耶和杜德娜的论文发表半年后，张锋在Science杂志发表论文，将CRISPR/Cas9基因编辑成功应用到了哺乳动物和人类细胞，张锋成了第一个用CRISPR/Cas9编辑哺乳动物细胞基因组的科学家。如果说卡彭蒂耶和杜德娜发现了一座金矿，那么张锋就相当于是最先找到了这个金矿中的金子。如果按照学术界谁先发现就归谁的惯例，CRISPR/Cas9的发现，就成了一笔糊涂账。
一开始，张锋连同杜德娜等人合伙创建基因编辑公司——Editas Medicine，没过多久，杜德娜等人就和张锋等谈判破裂，杜德娜单飞出去办了一家名为Intellia Therapeutics的公司。两个阵营关于CRISPR/Cas9的专利之争，摆上了台面。按理说，杜德娜和卡彭蒂耶发表论文在先，申请专利也比张锋他们早得多，优势很大。但这愣是被张锋团队一套组合拳给破功了。首先，张锋团队借助一系列司法解释把CRISPR的专利拆成了好几十份，从法理上把“金子”和“金矿”的所有权分了开来，然后又花钱走了专利审核的“快速通道”，让他们的专利比杜德娜的更早获得通过。最后，他们还巧妙运用了美国时任总统奥巴马的一些新政策，提出这个专利的有效性要基于“谁先完成研究”而非“谁先申请专利”，为此张锋瞬间掏出了过去两年的详细实验记录，明明白白地记录着他早在杜德娜的论文发表之前就已经走在了她的研究进度之前。
此外，张锋果断宣布对学术界开放CRISPR/Cas9基因编辑的专利，只要研究不是出于商业目的，就可以随意免费地使用。不仅如此，他还把自己的研究资源放到公共库Addgene中，免费分发于天下，一举赢得了整个学术界的支持。
更重要的是，张锋团队很快就把CRISPR/Cas9玩出了花——自2013年至今，张锋发的论文之多足可用排山倒海来形容，随便哪一篇开拓这一片科研新天地。自CRISPR/Cas9发明以来，大部分重大突破都出自张锋之手，剩下的也多少用到了张锋免费分发的科研资源，几年下来，张锋在基因编辑领域一哥的地位几近无可撼动。2014年，美国专利商标局（USPTO)批准了张锋所在的Broad研究所的专利请求，来自加州大学的上诉也在2016年被悉数驳回。在专利上吃亏的卡彭蒂耶和杜德娜，在高级学术奖励上频频收获，2015年她俩就获得了有豪华版诺奖之称的“生命科学突破奖”，2016年，两人再获阿尔珀特奖，2020年，两人又同获沃尔夫奖。科学家们争来争去，其实也是因为CRISPR/Cas9造福于人的无限潜力。作为定点破坏基因方面最强大也最便宜的“特务”，CRISPR/Cas9大大降低了修改基因，尤其是动物基因的成本与技术门槛。张锋等人掀起的那一股编辑动物基因的风潮，正前所未有地席卷全球各地的实验室。
现在，任何科学家想要研究一个动物基因，只需大手一挥：“给我把这个基因敲了！”“给我把那段DNA序列塞到这个基因里！”不消半年，就能“定制”一批基因修饰动物出来做研究。当年砸大钱问公司买动物模型的历史，已经一去不复返。
中科院的科学家利用CRISPR/Cas9技术制作的基因敲除猴。在CRISPR/Cas9技术发明以前，制作基因敲除的灵长类几乎是不可想象的事情。将CRISPR/Cas9用在医疗上的尝试也已不鲜见：基因编辑临床试验越来越多，有许多已取得非常好的治疗效果，CRISPR基因编辑技术的出现，让人类攻克遗传病变得触手可及，人类从未像今天这样距离摆脱遗传限制如此之近。https://www.sciencemag.org/news/2020/09/latest-round-crispr-patent-battle-has-apparent-victor-fight-continues |
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