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凝血专题 | 罕见出血性疾病的治疗

2020-8-8 13:22| 编辑: 小桔灯网| 查看: 2011| 评论: 0|来源: MIR医学仪器与试剂

摘要: 文章整理自:中国医学科学院血液病医院 杨仁池教授的同题目直播讲座根据欧盟定义,罕见病发病率低于1/2000,是威胁生命或使人长期衰弱的疾病。在罕见性出血疾病中,血友病A(HA)和血友病B(HB)为最常见类型,发病 ...


文章整理自:



中国医学科学院血液病医院 杨仁池教授的同题目直播讲座







根据欧盟定义,罕见病发病率低于1/2000,是威胁生命或使人长期衰弱的疾病。在罕见性出血疾病中,血友病A(HA)和血友病B(HB)为最常见类型,发病率分别为1/5000(血友病A)及1/3万(血友病B)。除血友病和血小板异常外,更罕见的出血性疾病为FVII缺乏症(1/50万)、凝血酶缺乏症或FXIII缺乏症(1/300万)等。在学术期刊《Blood》曾有相关文章阐述根据出血严重程度进行出血评分的研究,其中:I级出血发生在创伤或阿司匹林等药物使用后;II级出血为轻度自发性出血,包括瘀伤、瘀斑、微小创伤、口腔出血、流鼻血、月经过多;III级出血为最严重类型,表现为重度自发性出血,包括血肿、关节积血、中枢神经系统、消化道系统以及脐带出血。


01



VII因子缺乏症治疗


1951年Alexander及同事首先描述了VII因子缺乏,并确定VII因子为凝血的关键启动因子。对于凝血因子VII缺乏症,须通过因子替代治疗补充患者缺乏的VII因子,激活凝血级联反应,从而止血。现有治疗选择包括rFVIIa、pdFVII以及 PCC。“重组活化凝血因子VII(rFVIIa)是最佳的因子替代治疗,其使用重组技术制造,经过严格安全检测,无血液疾病传播风险,效价>25000IU/ml。血源性凝血因子VII(pdFVII)来源于混合的供体血浆,血源性FVII浓缩物可导至血源性疾病感染,效价20-40 IU/ml。凝血酶原复合物浓缩物(PCC)来源于混合的供体血浆,因此不同批次VII因子含量不同,难以预测治疗反应且血栓风险较高,效价5-10 IU/ml。”


除了替代治疗外,还有其他治疗方式,例如氨甲环酸,短期用于出血或有出血风险的治疗,可用于FVII缺乏症产后大量出血,可能有助于粘膜出血和牙科手术。此外,纤维蛋白凝胶可能有助于促进局部止血。雌激素/孕激素可能有助于减少经期出血。rFVIIa替代治疗可治疗出血事件,预防外科手术或侵入性操作患者出血。FVII缺乏症建议剂量15-30μg/kg,每4-6小时一次,直至止血,其注射计量和频率应根据个人情况调整。然而在围手术期治疗中值得注意的是,对于手术出血风险低,但出血史阳性的患者,接受大手术但FVII:C中等水平出血史阳性的患者治疗仍有争议,另外,儿童则极有可能出现出假阴性问题。


2004年,旨在增进对遗传性VII因子缺乏症认识与了解的遗传性VII因子缺乏研究组国际登记研究(简称IF7)发起了STER研究。2012年,该研究完成入组,其数据与IF7合并形成大型同类数据库。该研究的目的是对明确定义的VII因子缺乏症患者描述发作、手术及预防的治疗和结局以及评估抗VII因子抑制物的情况和/或治疗相关的血栓形成。研究人群为VII因子缺乏症患者,该类患者VII因子水平低于50%或已知与VII因子缺乏症相关的突变。研究发现,92%的患者接受rFVIIa治疗6小时止血效果“优秀”或“有效”。除中枢神经系统出血外,止血效果“优秀”或“有效”的治疗中73%给药次数为1-3次。rFVIIa用于手术时,可良好控制出血;用于小手术和侵入性操作时,未报道出血事件。部分rFVIIa相关不良事件包括再次出血、VII因子抑制物、血栓形成等,多数患者已恢复。杨仁池主任认为,研究结果充分认证了rFVIIa可快速控制出血、可用于围手术期且安全性好,是治疗和预防出血事件的最佳替代治疗。他提示,治疗过程中识别血栓极为重要,可选择维生素K拮抗口服抗凝剂、肝素、低分子肝素治疗。针对遗传性VII因子缺乏症目前尚无相关指南,治疗管理仍需规范。


02



血小板无力症登记研究(GTR)


始于2004年的前瞻性、观察性血小板无力症国际登记研究(GTR)收集了rFVIIa及GT其他治疗的有效性和安全性数据,涉及全球15个国家的45个地点,共招募218名患者,其中首次出血的中位(平均)年龄:1(5.6)岁,首次出血分别有53%及85%发生于1岁及14岁之前。目前GT严重出血和外科手术的标准治疗为血小板输注,但其潜在风险为过敏和免疫反应、血液传播性疾病以及产生抗血小板抗体等。细菌污染血小板浓缩物是输血相关感染最常见的风险,据预计输注细菌污染的血小板风险为每百万单位127-1885。接受血小板输注的患者中约有50%产生抗体HLA抗体。GT患者也可产生抗GP IIbIIIa抗体。血小板抗体可导至后续血小板输注耐药性,因此若有血小板抗体病史患者(除非其他治疗无效的严重出血)或育龄期女性患者为避免胎儿或新生儿产生抗血小板抗体,应避免血小板输注。GTR数据显示,无论是否存在血小板抗体和/或输注无效,rFVIIa常用作GT患者出血的超适应症用药。rFVIIa用药与GT推荐剂量或既往报道剂量一致(≥80μg/kg,给药间隔≤2.5小时)。rFVIIa与其他治疗相比,“有效”的比例相似。


03



大剂量rFVIIa如何在GT中发挥作用?


正常人的止血机制为血管损伤部位的TF负载细胞上形成rFVIIa-TF复合物,激活FX至FXa,产生少量凝血酶。该初始凝血酶激活血小板和其他凝血因子、纤维蛋白与GP IIb/IIIa结合,部分介导活化的血小板聚集于损伤部位,形成初始止血血栓。损伤部位血小板进一步激活凝血过程,导至凝血酶爆发、纤维蛋白形成,实现止血。GT患者止血过程中,由于GP IIb/IIIa缺乏或缺陷,GT患者血小板无法与纤维蛋白结合聚集,因此TF负载细胞上rFVIIa-TF产生的初始凝血酶不足,无法诱导凝血酶爆发所需的血小板聚集。大剂量rFVIIa与活化的血小板表面低亲和力(约100nM)结合,直接活化FX为Fxa,随后产生凝血酶爆发,改善损伤部位的血小板粘附和聚集,增强止血。


目前,GT的其他治疗包括已成功治疗出血性疾病、改善严重GT患者生活质量(多数为儿童)的造血干细胞移植(HSCT)及已在体内培养和动物研究中取得重大进展的基因治疗。该疗法能诱导多能干细胞中转基因的高水平表达,然而,在进入临床研发前该疗法仍需进一步改进。


总体来说,GT为先天性出血疾病,具有独特的临床表现、实验室检查、生物化学及遗传学特点。血小板输注是目前标准的止血治疗,但存在不足之处。rFVIIa是另一种有效的治疗方法,安全性良好。杨主任表示:“10年来对rFVIIa在GT中作用机制的理解已取得很大进展。GTR是迄今为止GT出血治疗最大的数据集合。GTR的数据可能有助于制定GT治疗的临床建议,直至有随机对照临床试验提供更高级的证据,或有安全可得的治疗方法。”

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