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2020年7月HIV研究亮点进展

2020-7-30| 编辑: 归去来兮| 查看: 334| 评论: 0|来源: 生物谷

摘要: 2020年7月29日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种 ...
2020年7月29日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导至免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导至艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的7月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Cell子刊:利用开创性的iPALM技术揭示HIV病毒的Gag蛋白晶格发生动态变化
doi:10.1016/j.bpj.2020.06.023


如今,在一项新的研究中,来自美国犹他大学的研究人员开创了一种在室温下对病毒样颗粒进行实时成像的方法,其分辨率令人印象深刻。这种方法揭示了构成人类免疫缺陷病毒(HIV)主要结构成分的蛋白晶格是动态变化的。由Gag和GagPol蛋白组成的扩散晶格(diffusing lattice),长期以来被认为是完全静态的,因此这一新的发现有助开发潜在的新疗法。相关研究结果近期发表在Biophysical Journal期刊上,论文标题为“Dynamics of the HIV Gag Lattice Detected by Localization Correlation Analysis and Time-Lapse iPALM”。
图片来自Biophysical Journal, 2020, doi:10.1016/j.bpj.2020.06.023。

当HIV病毒颗粒从受感染的细胞中出芽时,这种病毒在成为感染性病毒之前会经历一段滞后时间。作为一种以半分子形式嵌入GagPol蛋白中的酶,蛋白酶必须在称为二聚化的过程中与其他类似分子结合。这就触发了病毒成熟,从而导至感染性颗粒产生。没有人知道这些半蛋白酶分子是如何找到彼此并进行二聚化的,不过这可能与Gag和GagPol蛋白形成的晶格重新排列有关,毕竟Gag和GagPol蛋白就在病毒包膜的内部。Gag是一种主要的结构蛋白,已被证明足以组装病毒样颗粒。Gag分子形成了一种六边形晶格结构,这种晶格结构与自身交织在一起,并在中间夹杂着微小的空隙。这种新方法表明,Gag蛋白晶格并非一成不变。

论文第一作者、犹他大学物理与天文学系研究生科研助理ipsita Saha说,“相比于使用传统上只能提供静态信息的显微镜,这种方法领先了一步。除了新的显微镜方法外,我们还使用了数学模型和生化实验来验证这些晶格动态变化。除了病毒之外,这种方法的一个主要意义在于你能够观察分子如何在细胞中移动。你可以利用它研究任何生物医学结构。”

2.J Phys Chem Lett:揭示HIV等RNA病毒发生碱基翻转事件,有助开发新的病毒治疗方法
doi:10.1021/acs.jpclett.0c01390


在一项新的研究中,来自美国新罕布什尔大学的研究人员在RNA病毒中发现了让抑制剂从病毒上脱离下来的新途径。这一发现可能有利于了解这些抑制剂是如何反应的,并有可能帮助开发新一代的药物来治疗高死亡率的病毒,如HIV-1、寨卡病毒、埃博拉病毒和导至COVID-19的新型冠状病毒SARS-CoV-2。相关研究结果近期发表在Journal of Physical Chemistry Letters期刊上,论文标题为“Ligand Recognition in Viral RNA Necessitates Rare Conformational Transitions”。

在这项新的研究中,这些研究人员专门研究了HIV-1病毒的一个RNA片段及其与配体/抑制剂的相互作用,其中这种配体/抑制剂是一种已知干扰病毒复制过程的复杂化合物。利用计算机建模,他们在意外地显示了由RNA碱基组成的结合口袋(binding pocket)的许多部分存在协调运动的几种罕见事件中,发现了抑制剂从病毒RNA上脱离下来的新途径。

这些研究人员重点研究了来自HIV-1 RNA基因组的结构元件,这是因为它们被认为是研究各种RNA病毒中相同过程的良好模型。他们在分子水平上对结合/脱离过程中罕见的结构和构象作用进行了模拟,这些结构和构象作用通常很难在实验室中使用实验方法观察到。

3.Nature子刊:HIV本身并不是儿童蛀牙的危险因素
doi:10.1038/s41598-020-67487-4


最近的研究表明,HIV感染会增加蛀牙的风险,但是在一项新的研究中,来自美国罗格斯大学的研究人员发现有证据表明蛀牙的风险并不是来自HIV本身,而是来自免疫系统的削弱,这可能是由其他疾病引起的。相关研究结果发表在Scientific Reports期刊上,论文标题为“Immune status, and not HIV infection or exposure, drives the development of the oral microbiota”。
图片来自Scientific Reports, 2020, doi:10.1038/s41598-020-67487-4。

论文通讯作者、罗格斯大学牙医学院口腔生物学系教授Modupe Coker博士研究了蛀牙与HIV之间的关联性,包括在子宫内被感染的儿童比例很高。Coker及其研究团队共抽样调查了三组近300名儿童:自出生以来HIV阳性且母亲为HIV阳性的儿童;母亲为HIV阳性的HIV阴性儿童;母亲为HIV阴性的HIV阴性儿童。

通过使用血液样本,Coker 测量了白细胞的水平,这种水平可表明免疫力强度。她发现HIV阳性儿童的免疫力水平是正常的,这往往是由于成功的抗病毒治疗所导至的,而且他们的蛀牙发病率较低。不论是由于疟疾还是由于其他基础疾病而导至免疫系统减弱的HIV阴性儿童更有可能有蛀牙。

4.一种实验性疗法或有望成功治愈HIV感染
新闻来源:Doctors say experimental treatment may have rid man of HIV


近日,一名感染AIDS的巴西男子在接受了一项旨在清除体内隐藏潜伏病毒的高强度实验性药物疗法治疗后,已经一年多没有出现任何疾病症状了;研究者表示,这个病例需要进行独立的验证,现在推测可能的治疗方法或许还为时尚早。

加利福尼亚大学的研究者Monica Gandhi说道,这是一项让人非常兴奋的研究发现,但目前这只是初步研究发现,而且这种情况只发生在一个人身上,而在另外四个接受同样治疗的人身上并没有成功;研究者Steven Deeks表示,这不是治愈,只是一个有趣的案例,值得我们更为深入的研究;在一次AIDS大会上,研究人员描述了这个案例,会上研究人员还披露了一项重要的进展,即每两个月注射一剂实验性药物,比每天服用特鲁瓦达更有助于预防未感染的男同性恋从另一半感染HIV,目前成千上万人都在服用特鲁瓦达来预防HIV的感染,而这种药物积就好比临时疫苗一样能为个体提供一种新的选择。

如果这名巴西男子的病例被证实的话,这或许将是首次在没有进行骨髓或干细胞移植的情况下在成年人体内消除HIV的案例,研究者想知道是否这名患者的疾病缓解会一直持续下去,以及其所接受的药物联合疗法是否会进行更多的测试。HIV治愈或许是很多患者想要的结果,这位35岁的男子在不公开姓名的前提下对美联社说,这是生命的第二次礼物,也是第二次生存机会。

5.新研究揭示艾滋病毒感染者面临的多种健康风险!来自史上最大型艾滋病合并症研究!
doi:10.1093/infdis/jiaa245


Journal of Infectious Diseases近日发表的一系列文章报道了心脏病和其他严重合并症对感染人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)的老龄化全球人口的影响及其在他们中的发病率,其中包括来自世界上针对HIV患者的最大型心血管疾病研究的重要数据。这些信息来自正在进行的美国国立卫生研究院(NIH)资助的称为REPRIEVE (Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV)的研究,麻省总医院(MGH)在其中扮演一个关键的协调作用。这些信息有助于医学领域对来自世界各地的HIV感染人群的心血管疾病、慢性肝肾疾病、身体功能障碍和脆弱、过早生殖衰老、癌症、以及肥胖等合并症的风险有了进一步的了解。

"如今,近一半的HIV携带者的年龄为50岁以上。卫生保健提供者的重点已经从过去的20年里从利用抗逆转录病毒药物维持病人生命转移到为继发性合并症患者提供最好的照顾以大大增加他们的寿命。" REPRIEVE的共同首席协调员、哈佛医学院医学教授Steven Grinspoon说道。"来自REPRIEVE的初始基线数据将帮助医生和研究人员更好地了解HIV对整个人体的影响,并最终为这一人群的心血管风险管理制定更有效的预防、治疗策略和指南。继发性合并症正在以一种非常真实的方式成为HIV研究的最新前沿。"

6.Science:史上第三例被治愈的艾滋病患者真的出现了么?
doi:10.1126/science.abd6947


巴西一名36岁男子似乎已经清除了HIV感染,这使他成为一种新型药物的原理证明案例,这种药物可以将HIV从体内的所有宿主细胞中清除出去。在接受了抗逆转录病毒(ARV)药物和烟酰胺(维生素B3)特别有效的联合治疗后,这名男子在2019年3月停止了所有的HIV治疗,出乎意料的是这种病毒并没有在他的血液中反弹。为保护他的隐私,他被称为圣保罗病人。
关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。

加州大学旧金山分校的HIV/AIDS临床医生Steven Deeks表示这个病人的经历是"非凡的",他并没有参与这项研究。但他和包括研究负责人在内的其他人提醒道,这种成功的时间还不够长,也不够明确,不足以给它贴上治愈的标签。

大多数用抗逆转录病毒药物抑制HIV,在随后停止这种治疗的病人在几周内这种病毒水平迅速反弹到高水平。这名圣保罗病人不仅没有反弹,而且他的HIV抗体也降到了极低的水平,这暗示他可能已经清除了淋巴结和肠道中的受感染细胞。

圣保罗联邦大学的Ricardo Diaz是这项研究的临床研究者,他说他不知道病人是否被治愈。Diaz说:"他的抗原非常少。"抗原指的是HIV蛋白,这些蛋白会引发抗体和其他免疫反应的产生。但他指出,自从病人停止治疗以来,他的团队还没有对该男子的淋巴结或肠道进行病毒取样。

7.EbioMedicine突破!研究人员为治愈艾滋病迈出重要一步!
doi:10.1016/j.ebiom.2020.102853


艾滋病毒感染难以治愈的部分原因在于,一旦病毒进入人体,其中的一些病毒就会潜伏在细胞内,使免疫系统和抗逆转录病毒药物基本上看不到它。这种隐藏的病毒被称为"潜伏库",它阻止了艾滋病毒感染者的治愈。抗艾滋病药物联合治疗可以降低病毒在体内的水平,然而却无法通过常规测试和无疾病的生活来衡量疾病。但是如果一个人停止他们的终身治疗,一些隐藏的病毒将迅速出现,尽管还有一些病毒仍然保持休眠状态。

通过研究HIV阳性并在疾病早期接受治疗的人的细胞,研究人员首次展示了他们的配方--激活载体(Activator Vector,ACT-VEC)成功地靶向了潜在的HIV潜伏库。通过重新激活这个休眠的艾滋病毒,他们把它从隐藏状态中带出来,这样它就可以被抗逆转录病毒药物治疗所杀死。他们的研究成果发表在EBioMedicine杂志上。

Jamie Mann博士在西安大略大学舒利克医学与牙科学系学习期间参与了这项研究,他现在是布里斯托尔大学疫苗学和免疫疗法的讲师。他补充说:"抗逆转录病毒疗法通过扰乱艾滋病毒复制周期的各个方面发挥作用。如果病毒不复制,药物就不能对它产生效果。通过重新激活病毒,我们可以通过抗逆转录病毒疗法抑制它,也可以通过身体免疫反应来靶向攻击它。"

8.Science:揭示HIV-1起始型变体的数量由传染源伴侣的感染阶段决定
doi:10.1126/science.aba5443


在性传播过程中,HIV-1在个体内的高遗传多样性经常会减少到一个可引发感染的起始型变体(founder variant)。了解这一瓶颈的驱动因素有助于开发有效的感染控制策略。在这个瓶颈期,人们对传染源伴侣(source partner)的重要性知之甚少。

在一项新的研究中,来自英国伦敦卫生与热带医学院、牛津大学、爱丁堡大学、瑞士苏黎世理工学院和美国耶鲁大学公共卫生学院的研究人员提出了一个假设:传染源伴侣影响HIV-1起始型变体数量。为了验证这一假设,他们建立了一个系统动力学模型,并利用所有已知 传播方向和传染源伴侣感染阶段的性伴侣的遗传和流行病学数据对它进行校准。相关研究结果发表在2020年7月3日的Science期刊上,论文标题为“Number of HIV-1 founder variants is determined by the recency of the source partner infection”。
图片来源:NIAID。

这些研究人员利用112对性伴侣的流行病学和遗传学数据,发现相比于慢性(晚期)感染阶段的个体,急性(早期)感染阶段的个体更可能传播多种起始型HIV-1变体。这项研究提供了首个直接测试传染源伴侣的特征来解释多种起始型HIV-1变体感染的低频率发生。

9.JCI:老药新用新成果!科学家发现四种药物或能有效治疗HIV感染!
doi:10.1172/JCI137371


近日,一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究识别出了四种药物或能帮助减少HIV感染所引发的长期健康效应。

文章中,研究人员开始寻找可能会帮助抑制HIV再度激活并能降低损伤性免疫系统反应的药物,他们对FDA批准的1430种药物进行筛查从而评估HIV对所感染的人类细胞的效应,最后研究人员锁定了四种被批准的药物,其在抑制潜在HIV激活的同时还能减少损伤性的免疫系统反应。

其中两种药物目前已经用于临床试验中来治疗HIV感染,即用于治疗血液障碍的药物鲁索替尼(ruxolitinib)和用于抑制器官排斥反应的霉酚酸(mycophenolic acid),然而,研究人员发现,另外两种药物filgotinib和安体舒通(spironolactone)同样也能抑制HIV的再度激活和HIV诱导的免疫激活反应,filgotinib能够调节免疫反应并用来治疗自身免疫性疾病,而安体舒通则是一种能用来治疗心力衰竭的激素药物。这些HIV抑制性药物或能在HIV治疗过程中用来补充抗逆转录病毒疗法,从而降低患者机体的慢性免疫激活,而单独使用抗逆转录病毒疗法似乎无法实现这一目标;相关研究由NIH等机构提供资助。

10.Nature重大突破!开发只需一年两次给药的HIV药物!
doi:10.1038/s41586-020-2443-1


科学家报告说,一种可能每年只服用几次的艾滋病药物已经取得初步进展。这种名为lenacapavir的试验性药物,只需注射一次,就能降低一小群患者血液中艾滋病病毒的水平。它能够在超过六个月的时间里保持血液中的有效药物水平。这项发表在7月1日《自然》(Nature)杂志上的新研究提供了一个"原理证明",即每六个月间隔一次给药是可能的。

研究人员发现,在40名健康人身上,lenacapavir似乎是安全的,并且可以在体内保持活性6个月以上。在32名未经治疗的艾滋病毒患者中,一次注射可以在9天内降低血液中的病毒水平。令人鼓舞的是,这种药物"可以每六个月给药一次",位于波士顿的马萨诸塞州总医院的传染病医生Rajesh Gandhi说。(生物谷 Bioon.com)
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