一般人群的 BRCA1/2 的突变率约为 1/500~1/300,但是乳腺癌和卵巢癌患者分别为 5%~10% 和 15%。至 70 岁时,存在 BRCA1/2 基因突变的女性罹患乳腺癌的累积风险为 45%~65%,罹患卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的风险为 39%(BRCA1)或 10%~17%(BRCA2)。 对于如何筛查出未患病的高风险 BRCA1/2 基因突变人群是目前亟待解决的关键问题。美国预防服务工作组(USPSTF)新近更新了《BRCA 相关癌症风险评估、遗传咨询和基因检测的建议声明》,现就该《声明》进行解读。 上下滑动查看证据级别 本《声明》针对的人群是指无 BRCA 相关癌症症状且对 BRCA 突变状态未知的女性。主要包括两类人群:
需要注意的是,本《声明》仅针对生物学性别上的女性。 遗传风险评估和 BRCA1/2 突变检测是一个多步骤的过程,其关键的第一步就是要筛选出可能具有 BRAC1/2 突变的人群。这些人群包括:
初级保健临床医生可以使用一些工具来决定患者是否需要转诊至遗传咨询,以进行更明确的风险评估。USPSTF 找到了足够的证据证明这些家族风险评估工具可以准确地识别出 BRCA1/2 突变可能性增加的女性,如 7-问题家族史筛查工具。 USPSTF 评估了的工具还包括安大略省家族史评估工具、曼彻斯特评分系统、转诊筛查工具、家谱评估工具、国际乳腺癌干预研究工具(也称 Tyrer-Cuzick)和 BRCAPRO 精简版。这些工具的灵敏度约为 77%~100%,受试者工作曲线下的面积为 0.68~0.96。显著没有足够的证据推荐何种工具更优。 遗传咨询的过程包括对潜在 BRCA1/2 致病突变的详细家系分析和风险评估。它还包括鉴定需要检测的对象,进行患者教育,讨论基因检测的利弊,对测试后结果的解释以及可选择管理方案的讨论。 进行 BRCA1/2 突变的基因检测是有条件的,首先被检测者应具有遗传易感性的个人或家族史,其次是其愿意接受遗传咨询,而最重要的是检测的结果应有助于临床决策的制定。 临床实践指南建议 BRCA1/2 突变的检测应从患有与 BRCA 相关癌症的亲属(包括男性)开始,从而在对没有患有癌症的个体进行检测前,先确定该家族中是否存在有临床意义的突变。如果无法获得患有 BRCA 相关癌症的亲属标本,则应对最有可能存在突变的亲属进行检测。 应根据家族史来决定需要分析的突变类型。对于存在已知突变的家族或存在某些突变更常见的祖先时(如德系犹太人突变),应对这些特定突变进行检测。 对具有 BRCA1/2 致病突变女性的管理主要是通过各种干预措施来降低其未来癌症的风险。主要的干预措施包括更早、更频繁或更密集的癌症筛查(如乳房 MRI 或 X 线摄影),使用降低风险的药物(如选择性雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂)以及降低风险的手术(如乳房切除术或输卵管卵巢切除术)。USPSTF 尚未发现关于 BRCA1/2 突变携带者女性进行 BRCA 相关癌症强化筛查对临床结局益处的研究。 USPSTF 的其他指南或声明中的建议对 BRCA1/2 突变相关癌症风险增加的管理也有一定的指导价值:
显然,遗传咨询、基因检测和干预在带来获益的同时,不可避免的也会导至一定的危害。为此,USPSTF 对遗传咨询、基因检测和干预的收益和危害进行利弊分析后给出了以下建议:
综上所述,遗传风险评估和 BRCA1/2 突变检测是一个多步骤的过程。所有 USPSTF 建议总结于下表: |