行业｜Nature重磅！液体活检真的能早一步发现癌症！
2020-5-8 08:59|
编辑: 小桔灯网|
查看: 2137|
评论: 0|来源: 思宇医械观察丨作者：刘玲玉
摘要: 前言“为什么不能早一点发现癌症？”这是很多晚期癌症患者收到医院的最后通牒时内心的呐喊。得益于早筛技术的进步以及健康教育等因素，2019年1月8日，美国癌症协会发布的美国2019年肿瘤统计报告（Cancer Statistics ...
| “为什么不能早一点发现癌症？”这是很多晚期癌症患者收到医院的最后通牒时内心的呐喊。得益于早筛技术的进步以及健康教育等因素，2019年1月8日，美国癌症协会发布的美国2019年肿瘤统计报告（Cancer Statistics，2019）中，1991-2016这25年来肿瘤死亡率持续下降，特别是肺癌、乳腺癌、前列腺癌与结直肠癌四种常见高致死性肿瘤。来自加州大学圣地亚哥分校的两位研究者Poore和Knight认为，患者血液中出现的微生物DNA可作为癌症早期的标志物。他们开发了一种新基于液体活检的癌症早筛方法，可以通过简单地分析血液中存在的微生物DNA（细菌和病毒）的类型，来识别癌症患者，以及哪种癌症。该研究于2020年3月11日发表在《Nature》杂志上。目前临床上的癌症早筛产品主要通过鉴定人类基因水平的变异来实现的。但我们体内的微生物基因数量远大于人类基因的数量，微生物对于癌症的发生起着重要的作用。《柳叶刀》上的两篇论文研究了有关感染引起的癌症患病率的最佳数据，并提出了惊人的数字：16%和15.4%！2008年IARC(the International Agency for Research on Cancer)统计全球有16.1％的癌症病例是由传染病引起的，即1270万新发癌症病例中有200万例是传染源引起的。比如：EB病毒（Epstein-Barr virus）可引起淋巴瘤或单核细胞增多症，胃癌可能由HP(幽门螺杆菌)引起，肝癌可能是由HBV和HCV(乙型和丙型肝炎)引起的。HPV（人乳头瘤病毒）引起子宫颈癌。其中，乙型和丙型肝炎，HPV和HP在这些病例中占了大部分，总计约190万人。更近一篇的IARC数据揭示2012年的1400万新癌症病例中，有220万例（15.4%）可归因于致癌性感染。全世界最重要的传染原是HP（77万例），人乳头瘤病毒（64万例），乙型肝炎病毒（42万例），丙型肝炎病毒（17万例）和EB病毒（12万例）。Kaposi肉瘤（KS）是撒哈拉以南非洲地区第二大癌症负担病因。KS是一种具有局部侵袭性的内皮细胞肿瘤，典型病变表现为皮肤多发性斑点状、斑块状或结节状病损，也可累及黏膜、淋巴结和内脏器官。此病和人类第8型疱疹病毒（HHV-8）感染有关。因为据目前所知，HIV仅与其他致癌传染原结合才可增加癌症风险；因此，研究者选择将HIV阳性人群中的癌症归因于共同感染。估计在2015年联合抗逆转录病毒疗法时代，美国HIV阳性人群中40％的癌症是由感染引起的。这些由感染引发的癌症病例分布根据国家和发展状况的差别，从美国，加拿大，澳大利亚，新西兰以及西欧和北欧的某些国家的不足5％，到撒哈拉以南非洲的某些国家的50％以上。尽管微生物检测在临床诊断已经经历很长的应用和研究阶段。临床检验也有相对成熟的一套方法体系。除了涂片镜检，将待检样品取材、制片后在显微镜下观察、分析和判断样品中微生物种类外，还有生化，免疫，PCR，宏基因组测序，蛋白质谱等方法。其中生化法通过检测微生物表达的特异性的酶，从而鉴定微生物种类。免疫学检测是利用抗原和抗体在体外特异结合后出现的各种现象，对样品中的抗原或抗体进行定性、定量、定位的检测。90年代分子诊断技术的兴起大大提高了病原体检测的灵敏度和特异性，并缩短了检测周期，PCR扩增后是扩增富集已知病原体基因片段之后再测序。但该方法对于未知病源的感染无能为力。微生物检测目前大部分应用于呼吸道感染性疾病和神经系统感染性疾病的诊断，在癌症诊断方面的研究还属于新兴领域。Poore和Knigh从TCGA数据库中搜索了4,831个WGS研究和13,285个RNA-seq研究，涉及10,481例癌症患者的18,116个样本，以找微生物DNA reads。研究人员利用这些成千上万的癌症样本中的微生物DNA特征，训练并测试了数百个机器学习模型，并将某些微生物DNA特征与特定癌症联系起来。结果显示，研究发现的微生物DNA特征在大多数主要癌症类型之内和之间是独特的。经过训练的机器学习模型在区分癌症类型以及癌症与正常组织方面表现良好，可将某一类型癌症与其他所有32种癌症类型区分开，并能识别15种癌症类型患者与健康个体。机器模型可以正确地识别出肺癌患者，敏感性为86％；识别无肺部疾病患者，特异性为100％。这些模型还以81％的敏感性正确区分前列腺癌患者和肺癌患者。担任圣地亚哥精准免疫治疗中心的副主任帕特尔认为，虽然液体活检和肿瘤早筛取得了惊人的进步，但是当前的液体活检尚未能将正常的遗传变异与致癌的早期变异区分开来。由于二代测序技术局限的影响，某些低频变异不能检测出，这会延误癌症早期患者的诊治。很难在肿瘤脱落的罕见细胞中找到一个非常罕见的人类基因突变，这就是为什么在低疾病负荷的情况下，当前的液体活检通常会返回假阴性结果的原因。知名分子诊断公司Foundation Medicine、Guardant Health、Grail以及国内的鹍远基因、基准医疗、艾德生物等均在开发“液体活检”产品，即通过检测血液中的来自肿瘤组织脱落的游离循环DNA(ctDNA)或肿瘤细胞(CTC)，快速诊断特定癌症。液体活检也可以用于监视癌症是否复发或转移。由于只需要取5到10毫升血液，风险极小，取样成本低，在临床上受到了许多青睐。2016年7月，美国食品和药物管理局批准了罗氏子公司Foundation Medicine研发的cobas EGFR突变检测v2试剂盒，这是FDA批准的首个基于血液的癌症药物特罗凯（erlotinib）伴随诊断试剂，可以检测非小细胞肺癌患者中的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。此类突变约占非小细胞肺癌（NSCLC）的10-20％。2019年4月，Foundation Medicine于9月份在美国推出了其液体活检组织FoundationOne Liquid，与Guardant Health的Guardant360一起加入了癌症早筛的市场。但是，这些针对多项癌种的血液检测均未获得FDA的批准，以实验室开发的检测方法销售。罗氏认为FoundationOne Liquid可能是第一个被批准的液体活检，包括多个伴随诊断和基因组生物标志物，例如肿瘤突变负担。2016年1月，GRAIL在基因测序巨头Illumina等公司的联合支持下成立，致力于开发基于血液的癌症早期检测方法。自成立之日起，该公司经过A、B、C三轮融资，数额已超过13亿美元。2016年底，该公司启动了循环游离基因组图谱研究（Circulating Cell-free Genome Atlas，CCGA）项目。2020年初，GRAIL宣布启动其首个基于泛癌种早期检测的干预性临床试验——PATHFINDER研究。据悉，PATHFINDER是一项前瞻性、多中心的临床研究，以帮助指导50多种癌症的后续诊断检查。该研究计划招募约6200名患者，并至少观察一年时间。研究人员也指出，血液微生物检测发展成为FDA许可的癌症诊断检测方法，还有很长的路要走。现在需要更大、更多样化的患者群体来验证和完善其机器学习算法模型。同时，为了加快这一商业化进程和临床应用，Knight和Poore已经申请了专利，并与合著者Sandrine Miller-Montgomery共同创立了一家名为Micronoma的公司。血液中微生物的信息不依赖人体DNA的罕见变化，并且能够区分微生物来自哪个部位。有望帮助临床解决液体活检中假阴性较多的困境和难题！ |
声明：
1、凡本网注明“来源：小桔灯网”的所有作品，均为本网合法拥有版权或有权使用的作品，转载需联系授权。
2、凡本网注明“来源：XXX（非小桔灯网）”的作品，均转载自其它媒体，转载目的在于传递更多信息，并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。其版权归原作者所有，如有侵权请联系删除。
3、所有再转载者需自行获得原作者授权并注明来源。
/3 
浙公网安备33010802005999号 
